Vitamin C a funkce imunitního systému

Vitamin C a funkce imunitního systému

Vitální důležitost vitaminu C pro lidský organismus je již dlouhou dobu prokázaným faktem. Přesto vědecký výzkum odhaluje stále nové detaily různorodých rolí, které vitamin C hraje v komplexu fyziologických funkcí, potřebných pro udržení homeostázy. Známé je jeho antioxidační působení v ochraně tkání a orgánů před oxidačním stresem a chronickým zánětem. S tím souvisí jeho role v prevenci řady onemocnění, v jejichž vzniku hraje roli chronický zánět. Vitamin C hraje komplexní roli ve funkci všech systémů, včetně imunitního, kde ovlivňuje celou řadu faktorů.

Důležitá je úloha kyseliny askorbové jako kofaktoru při biosyntéze kolagenu a řady látek ze skupiny hormonů, neurotransmiterů. Nověji byla odhalena úloha vitaminu C jako významného faktoru, ovlivňující expresi genů a epigenetiku. Stále podrobněji je mapována úloha vitamin C ve fungování imunitního systému. Právě tomuto tématu je věnován článek, který byl publikován v roce 2017 v časopise Nutrients.1 V následujícím textu shrnujeme základní fakta k této problematice.

Vitamin C a antiinfekční imunita


Bariérová funkce

V bariérové funkci, která je základní, fylogeneticky velmu starou funkcí imunitního systému, hraje záklaní roli kůže a sliznice. Pokud jde o kůži, nejdůležitější imunitní funkcí je obrana před průnikem patogenních mikroorganismů. Základní buněčnou komponentu epidermis tvoří keratinocyty, zatímco dermis obsahuje fibroblasty, které produkují kolagen. Pro adekvátní funkci těchto buněk je nepostradatelná dostatečně vysoká koncentrace vitaminu C, který tyto buňky aktivně akumulují pomocí transportérů SVCT 1 a 2. Deficit kyseliny askorbové v těchto buňkách vede nejen k poruchám bariérové funkce, ale může se projevit i symptomy skorbutu, které vznikají selháním produkce kolagenu v kůži (vitamin C je kofaktor enzymů, potřebný pro syntézu kolagenu). Dostatečná biosyntéza kolagenu ve fibroblastech je potřebná i pro procesy hojení, proto deficit vitaminu C vede i ke zhoršení průběhu procesu hojení. K fyziologickému průběhu tohoto procesu přispívá vitamin C také tím, že snižuje expresi prozánětlivých mediátorů a naopak podporuje expresi mediátorů, potřebných pro hojení.2 Pro tento proces je také potřebná správná funkce leukocytů, zvláště neutrofilů a makrofágů, které přispívají k antiseptickému průběhu; důležité je i odstranění vyčerpaných neutrofilů (viz níže). Dalším mechanismem, kterým vitamin C zlepšuje bariérovou funkci, je podpora syntézy kožních lipidů. Kromě kůže zajišťují bariérovou imunitní funkci sliznice. I v nich hraje vitamin C svou roli, jak ukázaly studie, v kterých suplementace vitaminu C zlepšovala antiinfekční funkci epitelu dýchacích cest. K mechanismu tohoto účinku patří např. zvyšováním exprese proteinů zajišťujících tzv. těsná spojení (tight junctions) buněk epitelu.1 Funkce leukocytů Pro průběh fyziologického akutního zánětu (například při infekcích) je potřebná adekvátní funkce leukocytů, např. neutrofilů, které infiltrují místo infekce, odstraňují patogenní agens a poté v nich proběhne apoptóza a jsou z místa odstraněny. K tomu je zapotřebí vitamin C. Leukocyty, např. neutrofily a monocyty, jej aktivně akumulují pomocí transportéru SVCT2. Koncentrace askorbátu v těchto buňkách je významně vyšší než plazmatická (až stonásobně). Pokud se rozvine oxidační stres (příkladem mohou být onemocnění spojená s chronickým zánětem, kupř. respirační či kardiovaskulární) jsou schpny leukocyty ještě navýšit kapacitu pro vitamin C, především prostřednictvím zvýšeného influxu dehydroaskorbátu (DHA), který je v buňce redukován na askorbát. Vysoká hladina vitaminu C chrání leukocyty před poškozením oxidativním stresem. Význam nitrobuněčného askorbátu je také v tom, že pomáhá i regenerovat jiné intracelulární antioxidanty. Aktivity neutrofilů (například fagocytóza) spotřebovávají askorbát a zvyšují potřebu jeho doplňování. Dostatečná hladina askorbátu také snižuje aktivaci prozánětlivých látek jako je nukleární faktor kappa B (NF- kappa B) v imunitních buňkách a chrání tak tkáně před vznikem chronického zánětu.2

Chemotaxe neutrofilů

Infiltrace tkání postižených infekcí neutrofily je předpokladem toho, aby mohly na potřebném místě základem plnit svoji funkci. Děje se tak prostřednictvím chemotaxe – influxem buněk na potřebná místa působením chemoatraktantů. Pohyb neutrofilů závisí na intracelulární hladině askorbátu. Jeho deficit vede k nedostatečné chemotaxi neutrofilů do infikovaných tkání. Pacienti se závažími infekcemi mívají narušenou chemotaktickou aktivitu neutrofilů.3 Předpokládá se, že jedním zdůvodů této poruchy je deplece vitaminu C, která obvykle doprovází závažné infekce. Jak ukázaly studie u pacientů s rekurentními infekcemi (které jsou obvykle doprovázeny deficitem askorbátu), narušenou chemotaxi neutrofilů je možno obnovit podáváním vysokých dávek vitaminu C (v řádu gramů). Jiná studie ukázala, že podávání vyšších dávek vitaminu C novorozencům se suspektní sepsí vedle k významnému zlepšení chemotaxe neutrofilů. Význam vitaminu C pro funkci chemotaxe ukázala studie, ve které i u pacientů trpících geneticky podmíněnou imunodeficiencí s poruchou funkce neutrofilů - chronickou granulomatózní nemocí (chronic granulomatous disease, CGD), pomohlo ke zlepšení antiinfekční aktivity těchto buněk a vedlo ve výsledku ke zlepšení stavu pacientů s tímto onemocněním.1

Fagocytóza a likvidace patogenů

Další fází aktivity neutrofilů v místě infekce je fagocytóza patogenních mikrobů. V neutrofilech se tvoří fagosom, který patogeny izoluje a zničí za účasti kyslíkových radikálů (ROS) a dalších intracelulárních oxidantů vznikajících za přispění enzymu superoxiddismutázy. Průběh fagocytózy závisí na dostatečné intracelulární hladině vitaminu C. Tato souvislost bylo prokázána v klinických studích u osob s deficitem askorbátu a sníženou schopností fagocytózy; po suplementaci dávek vitaminu C v řádu gramů se u nich funkce fagocytózy zlepšila až o 20 % což se projevilo i ve zlepšení jejich klinického stavu. I u pacientů s recidivujícími infekcemi, pro které je charakteristická porucha fagocytózy (tato porucha se projevuje zvýšenou mortalitou), se v klinické studii po podávání vysokých (gramových) dávek fagocytóza výrazně zlepšila.1

Apoptóza a odklízení neutrofilů

Jakmile neutrofily, přitažené chemotaxí do infikovaných tkání, dokončí proces fagocytózy a likvidace patogenů, je třeba, aby zanikly apoptózou a byly z postižené tkáně odklizeny. Apoptóza probíhá za účasti kaspáz, enzymů, k jejichž ochraně přispívá vitamin C. Makrofágy vyčerpané neutrofily fagocytují. Tím je ukončen akutní, fyziologický zánět. Makrofágy tím zabraňují rozvoji chronického zánětu. Vitamin C má zásadní význam pro tento proces ukončování zánětlivé fáze. Deficit vitaminu C, který je častý například u pacientů se závažnými infekcemi vede k oslabemí procesu ukončení fáze akutního zánětu. Je narušen proces apoptózy neutrofilů, tyto buňky nekrotizující a uvolňují se z nich látky, které vedou k chronizaci zánětu a poškození okolní tkáně. Další možností je vznik tzv. NETózy. Tento proces souvisí se vznikem tzv. neutrofilových extracelulárních pastí (NET, neutrophil extracellular traps), což je síť sestávající z vláken DNA, histonů a enzymů, která za fyziologických okolností slouží k zachycení patogenů. Při deficitu askorbátu a silné infekci může tato síť poškodit tkáně a vést k orgánovému selhání.Jak ukázaly studie, tomuto škodlivému procesu může zabránit zvýšenou suplementací vitaminu C.1

Funkce lymfocytů

Obdobně jako fagocyty, i B-lymfocyty, T-lymfocyty a NK buňky (natural killers) akumulují za fyziologických podmínek vysoké koncentrace vitaminu C. Akumulace probíhá aktivně, prostřednictvím transportérů SVCT. Vitamin C hraje ve funkci lymfocytů důležitou roli, a to v několika směrech, například svým ochranným, antioxidačním účinkem, zvyšujícím odolnost vůči vnějším destruktivním vlivům a podporou jejich proliferace. Askorbát tím přispívá ke zlepšení jejich funkce, která se např. u B-lymfocytů projevuje adekvátní produkcí protilátek. I u NK buněk přispívá askorbát k zajištění jejich proliferaci, diferenciaci a adekvátní funkci, která spočívá především v cytotoxickém působení na virem napadené (ale i nádorové) buňky. Uvádí se, v mechanismu působení vitaminu C na lymfocyty se uplatňují také epigenetické mechanismy, například procesu demetylce DNA a histonu.1,4,5

Mediátory zánětu

Cytokiny patří k hlavním mediátorům secernovaným buňkami vrozené i adaptivní imunity v reakci na infekci. Některé mají prozánětlivé působení, jiné protizánětlivé účinky. Vitamin C hraje v regulaci exprese a působení různých cytokinů komplexní roli, obecně potlačuje produkci prozánětlivých cytokinů a podporuje tvorbu protizánětlivých cytokinů v různých buňkách (včetně např. mikroglií v CNS). Například přidání vitaminu C k monocytům pacientů s bronchopneumonií snížilo produkci prozánětlivých cytokinů, např. IL-6. Vitamin C má prospěšný vliv i na další mediátory imunitního systému, například zvyšuje produkci interferonu při virových infekcích.1,6

Vitamin C a infekční onemocnění

Díky významnému vlivu vitaminu C na imunitní systém vede jeho deficit k oslabení obranyschopnosti a zvýšenou náchylnost k infekčním onemocněním. Jak ukázaly studie, pacienti s akutními respiračními chorobami jako je např. bronchopneumonie, trpí často deficitem vitaminu C.6 Suplementace tohoto vitaminu pacientům s respiračními infekcemi vede k odstranění tohoto deficitu a zlepšení klinického obrazu.7 Deficit vitaminu C, který často předchází vzniku infekčních onemocnění, je samotným průběhem onemocnění dále prohlubován díky zvýšené spotřebě vitaminu doprovázející intenzivnější metabolismus v průběhu zánětu. To je i důvodem, proč jsou požadavky na jeho suplementaci jako součásti léčby infekčních onemocnění podstatně větší než dávky preventivní.1

Vitamin C a protinádorová imunita

Kromě mechanismů posilování protiinfekční imunity podporuje vitamin C i protinádorovou imunitu. Některé mechanismy se překrývají. Jak bylo uvedeno, vitamin C podporuje aktivitu NK buněk, které hrají významnou roli nejen v protivirové, ale i v protinádorové imunitě (cytotoxické působení). Dále vitamin C tím, že působí antioxidačně a snižuje aktivitu některých prozánětlivých cytokinů, omezuje celkovou zánětlivou aktivitu, která hraje v etiologii maligních onemocnění významnou roli. Některé mechanismy působení vitaminu C jsou specificky protinádorové. Jedním z nich je vliv na zvyšování exprese MHC class I na maligních buňkách. Tím vitamin C zvyšuje rozpoznatelnost těchto buněk T lymfocyty, které pak na nádorové buňky působí cytotoxicky a likvidují je.9,10 Vitamin C tím omezuje tzv. immune escape, tj. únik maligních buněk imunitnímu systému. Dalším mechanismem, kterým vitamin C brání immune escape, je down-regulace cytokinu IL-18, jenž hraje důležitou roli v úniku maligních buněk imunitnímu systému. Kromě toho může vitamin C působit na šíření maligního proceu prostřednictvím inhibice angiogenesy, ovlivněním transkripčního faktoru NF-κB a dalšími mechanismy. U onkologicky nemocných má velký význam má i antioxidační ochrana zdravých tkání vitaminem C. Použití vysokodávkovaného, infuzně podávaného vitaminu C (IVC) jako komplementárního léčiva u onkologických pacientů je založeno na ověřeném předpokladu, že tito pacienti trpí často deficitem vitaminu C, který dosahuje preskorbutické až skorbutické úrovně.11 Následkem tohoto deficitu je pacient zvýšeně vystaven oxidativnímu stresu, který podporuje maligní transformaci buněk, navíc onkologická léčiva často prohlubují oxidativní stres. Proto má podávání vysokých dávek vitaminu C své místo v komplmentární léčby onkologicky nemocných.12

Vitamin C a alergie


V souvislosti s imunitním systémem a rolí vitaminu C je třeba zmínit i alergická onemocnění. Alergie lze souhrnně charakterizovat jako patologické reakce imunitníhosystému na zevní noxy. I u těchto onemocnění může mít význam vitamin C, nejen svým přímým působením na imunitu, ale především na oxidativní stres. Jak ukázal například výzkum molekulárních redoxních mechanismů u pacientů s bronchiálním astmatem, oxidativní stres a sním spojený zánětlivý proces hraje v etiologii významnou roli a je proto logické jej považovat za jeden z procesů, na který by se léčba alergických onemocnění měla zaměřit.13 Během exacerbace alergického zánětu se zvyšuje produkce ROS díky aktivitě NADPH-oxidázy v membráně neutrofilů, makrofágů a eozinofilů a rozvíjí se oxidativní stres. (V této souvislosti je zajímavé, že NADPH-oxidáza je obsažena i v pylech, což pravděpodobně hraje roli ve vzniku zánětu dýchacích cest u alergiků po kontaktu s pyly.) K rozvoji alergických příznaků přispívá i produkce histaminu následkem degranulaci žírných buněk a indukci histidin dekarboxylázy působením ROS během alergického zánětu. Intenzitu obou uvedených pochodů lze snížit antioxidativním působením vitaminu C. Protože alergická onemocnění často doprovází deficit askorbátu, vitamin C (ve vyšších dávkách a přiměřené formě, která zajistí dostatečnou biologickou dostupnost) díky svému antioxidativnímu a protizánětlivému působení může přispět k léčbě exacerbací alergických onemocnění.14

Výskyt deficitu vitaminu C

Jak vyplývá ze zásadní a vitaminu C pro imunitní systém, je jeho dostatečná hladina nutná pro veškeré aspekty obranyschopnosti organismu, nejen protiinfekční, ale i protinádorovou a prevenci alergií. Fyziologická koncentrace vitaminu C odpovídá hodnotám vyšším než 28 mikromolů/l, pásmo suboptimálních hodnot se nachází mezi 11 a 28 mikromoly/l a jako deficit se označují hodnoty pod 11 mikromolů/l.15 Řada studií ukázala, že deficit vitaminu C je velmi častý i v rozvinutých zemích. Jak ukázal jeden z průzkumů, až pětina Evropanů nemá dostatečný příjem vitaminu C.16 Hlavními faktory vzniku snížené hladiny vitaminu C je strava chudá na vitaminy, životní prostředí znečištěné oxidanty, kouření a nárůst výskytu chronických onemocnění, doprovázených oxidativním stresem a chronickým zánětem (tzv. low-grade inflammation), která přispívají ke zvýšené spotřebě vitaminu C v organismu a poklesu jeho systémové hladiny. Mezi tato onemocnění patří např. obezita či diabetes; nápadný je např. častější výskyt infekčních onemocnění u diabetiků, ke kterému přispívají imunitní poruchy spojené s deficitem askorbátu. Tato onemocnění dále prohlubují deficit vitaminu C. K orientačnímu zjištění deficitu je vhodné použít např. proužky pro detekci askorbátu v moči, které jsou dostupné na našem trhu (vyr. Teco Diagnostics, USA).

Zásady suplementace

Zatímco k preventivní suplementaci vitaminu C stačí běžné perorální formy (pouze v dávkách do 400 mg; vyšší per os podané dávky se následkem omezené kapacity střevních transportérů nevstřebávají a jsou z těla vyloučeny) je pro kompenzaci deficitu vhodná liposomální forma, která se díky ochranné vrstvě liposomů výrazně lépe vstřebává (není vázána na střevní transportéry s omezenou kapacitou) a umožňuje dosažení podstatně vyšší plasmatické hladiny. Pro výrazný deficit a onemocnění spojená s oxidativním stresem, tam, kde chceme dosáhnout několikanásobně vyšších plasmatických hladin, je vhodná intravenózní aplikace dávek v řádu gramů.

Závěr

Vitamin C je potřebný pro adekvátní funkci vrozené i získané imunity. Pokud jde o protiinfekční imunitu, podporuje řadu jejích složek. Zlepšuje kožní a epiteliální bariérovou funkci, tvořící základ obrany před patogenními mikroorganismy. Akumuluje se ve fagocytujících buňkách a zvyšuje jejich schopnost chemotaxe a likvidace patogenních mikrobů. Je též potřebný pro apoptózu a odklízení vyčerpaných neutrofilů z míst infekce. Vitamin C dále podporuje diferenciaci a proliferaci a funkci B- a T-lymfocytů a NK buněk. Deficit vitaminu C má za následek oslabení imunity a zvýšený sklon k infekcím. Navíc samotná infekční onemocnění zvyšují nároky organismu na přísun tohoto vitaminu. Vitamin C podporuje i některé mechanismy protinádorové imunity a protože onkologická onemocnění jsou spojena s deficitem askorbátu, je vhodné jeho zvýšená suplementace i u těchto pacientů. Mezi onemocnění spojená s oxidačním stresem patří i alergie, spojená také velmi často s deficitem askorbátu, proto je zvýšená suplementace vitaminu C vhodná i u alergických onemocnění. Vzhledem k častému výskytu vitaminu C nejen u všech typů uvedených onemocnění, ale v populaci vůbec, je vhodné po tomto deficitu pátrat a v indikovaných případech podávat vitamin C jak v rámci prevence, tak i léčby uvedených onemocnění (např. v prevenci a léčbě infekčních chorob). Léčebné použití vyžaduje podstatně vyšší dávkování než použití preventivní. Důležité je i zvolení takové lékové formy, která umožňuje optimální biologickou dostupnost kyseliny askorbové v organismu.

Literatura

1. Carr AC, Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017;9:1211.
2. Mohammed BM, Fisher BJ, Kraskauskas D, et al. Vitamin C promotes wound healing through novel pleiotropic mechanisms. Int Wound J2016;13:572–584.
3. Demaret J, Venet F, Friggeri A, et al. Marked alterations of neutrophil functions during sepsis-induced immunosuppression. J Leukoc Biol2015;98:1081-1090.
4. Tanaka M, Muto N, Gohda E, et al. Enhancement by ascorbic acid 2-glucoside or repeated additions of ascorbate of mitogen-induced IgM and IgG productions by human peripheral blood. Jpn J Pharmacol1994;66:451–456.
5. Manning J, Mitchell B, Appadurai DA, et al. Vitamin C promotes maturation of T-cells. Antioxid Redox Signal2013;19:2054–2067.
6. Kim Y, Kim H, Bae S, et al. Vitamin C is an essential factor on the anti-viral immune responses through the production of Interferon-α/β at the initial stage of influenza A virus (H3N2) Infection. Immune Netw 2013;13:70-4.
7. Bakaev VV, Duntau AP. Ascorbic acid in blood serum of patients with pulmonary tuberculosis and pneumonia. Int J Tuberc Lung Dis2004;8:263–266.
8. Hunt C, Chakravorty NK, Annan G, et al. The clinical effects of vitamin C supplementation in elderly hospitalised patients with acute respiratory infections. Int J Vitam Nutr Res1994;64:212–219.
9. Lee WJ. The prospect of vitamin C in cancer therapy. Immune Netw 2009;9:147-152.
10. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, et al. Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. J Transl Med 2012;10:189.
11. Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005;19:17-20.
12. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 2010;5:e11414.
13. Jiang L, Diaz PT, Best TM, et al. Molecular characterization of redox mechanisms in allergic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol2014; 113: 137–142.
14. Vollbracht C, Raithel M, Krick B, et al. Intravenous vitamin C in the treatment of allergies: an interim subgroup analysis of a long-term observational study. J Intern Med Res2018:300060518777044.
15. Cahill L, Corey PN, El-Sohemy A. Vitamin C deficiency in a population of young Canadian adults. Am J Epidemiol 2009;170:464-471.
16. Vinas BR, Barba LR, Ngo J, et al. Projected prevalence of inadequate nutrient intakes in Europe. Ann Nutr Metab 2011;59:84–95.


MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha

15.09.2018