Roaccutane (isotretinoin): profil léčivého přípravku

Acne vulgaris je chronické zánětlivé onemocnění mazových žláz a vlasových folikulů. K jeho alespoň mírným projevům dochází téměř u všech pubescentů a mizí obvykle do věku 20 let. V dospělosti přetrvává přibližně u 1 % mužů a 5 % žen.

Léčba acne vulgaris spočívá obecně nejdříve v úpravě životosprávy a vyloučení vlivů, které přispívají ke zhoršení stavu kůže (pracovní, medikamentózní, kosmetické, příp. potravinové aj.). Základem zevní léčby je šetrné čistění pleti například roztokem borové vody. U mírnějších forem se užívá řada antiseptik, např. triklosan, hexachlorofen, chlorhexidin, chlorid benzalkonia či resorcin s kyselinou salicylovou. V případech papulózních až pustulózních forem se v externí formě používají benzoylperoxid a z antibiotik především erythromycin, clindamycin, příp. clotrimazol. U závažnějších a těžkých forem akné se k lokální terapii používá i systémová léčba. Užívají se tetracyklinová antibiotika, lze užít i erythromycin, výjimečně i chemoterapeutika metronidazol nebo trimethoprim. Isotretinoin patří do skupiny syntetických derivátů vitaminu A, retinolu. Má řadu biologických účinků: omezuje chemotaxi neutrofilů snížením produkce leukotrienů, tlumí proliferaci buněk, snižuje velikost mazových žláz, mění složení kožního mazu a snižuje významně jeho produkci (až o 90 %). Ovlivňuje rovněž porušenou keratinizaci buněk.
Isotretinoin a tretinoin se lokálně využívají zejména při terapii komedonové a papulokomedonové formy acne vulgaris, při acne venerata (chlorová, olejová, dehtová apod.) nebo acne medicamentosa (např. steroidní, vitaminová). Perorální podávání isotretinoinu je vyhrazeno zejména pro těžké a recidivující formy acne vulgaris (acne indurata et conglobata).

Charakteristika

Isotretinoin je syntetický derivát stereoizomeru all-transretinové kyseliny (tretinoinu). Je velmi účinný při léčbě akné, neboť ovlivňuje všechny etiologické faktory nemoci: produkci mazu, vznik komedonů, prostupnost mazových kanálků. Přesný mechanismus účinku přípravku Roaccutane nebyl zcela objasněn, bylo však potvrzeno, že zlepšení klinického obrazu nemoci je ?-v závislosti na výši dávky - spojené s potlačením aktivity mazových žláz a s histologicky prokázaným snížením jejich objemu.

Klinické zkušenosti

Isotretinoin v dávkách 1 - 2 mg/kg za den po dobu 3 - 4 měsíců účinně snižoval o 60 ? 95 % výskyt zánětlivých projevů acne vulgaris u pacientů s těžkým průběhem onemocnění (nodulocystická forma) a tento účinek i remise onemocnění byly patrné i po ukončení léčby. V léčbě byly účinné také dávky nižší (až 0,1 mg/kg za den), avšak doba remise se po vysazení léčby zkrátila (Ward a spol. 1984). V novější, desetileté retrospektivní studii bylo sledováno 250 pacientů opět s těžkým průběhem acne vulgaris. Dávka isotretinoinu se pohybovala od 0,33 do 1 mg/kg za den po dobu 1 - 12 měsíců. Odpověď na léčbu byla výborná u 50,8 % pacientů, dobrá u 34,4 %, slabá u 12 % a velmi slabá u 2,8 % pacientů. K relapsu došlo u 5,6 % pacientů v průběhu následujících 6 měsíců. Nežádoucí účinky byly pozorovány u 56 % pacientů, ve většině případů byly lehkého rázu (Shahidullah a spol., 1994). V jiné prospektivní studii bylo po dobu 7 let sledováno 94 pacientů se středně závažným až těžkým průběhem acne vulgaris. Odpověď na terapii byla velmi dobrá u 62,8 % pacientů a dobrá u 31,9 %. Závažné nežádoucí účinky se nevyskytly u žádného pacienta (Hermes a spol. 1998).
Isotretinoin v klinických studiích potvrdil vysokou účinnost u těžkých (zejména nodulocystických) forem acne vulgaris, a při respektování všech kontraindikací a lékových interakcí je možno snížit výskyt a vhodným dávkováním i závažnost nežádoucích účinků, které se při léčbě tímto přípravkem vyskytují.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce isotretinoinu z trávicího ústrojí je proměnlivá. Za 2 - 4 hodiny po podání dávky 80 mg/den nalačno byla u pacientů naměřena maximální plazmatická koncentrace 310 ng/ml (188 - 473 ng/ml). Při podání isotretinoinu současně s potravou je biologická dostupnost dvojnásobná. Isotretinoin je vázán na plazmatické bílkoviny, především albumin, z více než 99,9 %. Ustálená plazmatická koncentrace isotretinoinu u pacientů s těžkou formou akné léčených 40 mg přípravku Roaccutane 2krát denně byla v rozmezí 120 - 200 ng/ml. Koncentrace isotretinoinu a 4-oxoisotretinoinu v epidermis vzhledem k plazmatické koncentraci je poloviční. Vzhledem k tomu, že isotretinoin a tretinoin jsou in vivo vzájemně konvertovány, metabolismus isotretinoinu je úzce spojen s metabolismem tretinoinu (až 20 - 30 % isotretinoinu se metabolizuje tímto způsobem). Hlavní metabolit isotretinoinu, 4-oxoisotretinoin, se utváří rychle po perorálním podání. Přibližně polovina isotretinoinu se vylučuje močí a polovina stolicí. Po perorálním podání isotretinoinu je poločas eliminace nezměněné látky v průměru 9 hodin (rozmezí 7 - 22 hodin). Poločas eliminace 4-oxoisotretinoinu je v průměru 25 hodin (rozmezí 17 - 50 hodin).

Indikace

Roaccutane je indikován k léčbě závažných forem akné (nodulocystická forma) a akné, u kterého selhaly ostatní způsoby léčby. Indikuje se i u lehčích forem akné, kde je tendence jizvení a dysmorfofobie.

Nežádoucí účinky a kontraindikace

Kontraindikováno je současné podávání vitaminu A, neboť může dojít k vystupňování příznaků hypervitaminózy A, a tetracyklinů, neboť byly popsány vzácné případy vzniku benigní intrakraniální hypertenze. Roaccutane je vysoce teratogenní. Je kontraindikován u těhotných žen a během laktace. U žen ve fertilním věku je nutné použít spolehlivou antikoncepci. Z nežádoucích účinků, které jsou závislé na dávce a mizí po ukončení léčby, je nejčastější cheilitida, suchost a olupování kůže. Z dalších méně častých se může vyskytnout například přechodné zvýšení sérových transamináz, krevních lipidů, anémie, leukopenie, trombocytopenie, exantém, pruritus, obličejové dermatitidy, ojediněle psychické poruchy, bolesti hlavy, intrakraniální hypertenze, nausea a střevní záněty (kolitida, ileitida), hemoragie. Dále byly popsány svalové a kloubní bolesti, hyperostóza a jiné kostní změny, tendinitidy, ojedinělé případy poruchy zraku, poruchy sluchu při určitých frekvencích, fotofobie, šeroslepost, katarakta, keratitida.

Dávkování a způsob podání

Dávkování je individuální vzhledem k rozdílné účinnosti i výskytu nežádoucích účinků. Počáteční dávka je 0,5 mg/kg denně. U většiny pacientů se velikost dávky pohybuje mezi 0,5 a 1 mg/kg za den. Pacienti s těžkou formou onemocnění nebo s akné postihujícím trup mohou mít vyšší denní dávku, až do 2 mg/kg za den. Bylo zdokumentováno že celková dávka 120 mg/kg na dobu léčby zvýší možnost remise a zabrání relapsu. Doba léčby jednotlivých pacientů je proto různá v závislosti na velikosti denní dávky. K úplné remisi často dochází po 16 - 24 týdnech léčby. U pacientů s vysokým stupněm nesnášenlivosti běžných dávek přípravku může léčba pokračovat nižšími dávkami po delší dobu, než je běžná doba léčby. Další zlepšení akné je obvykle pozorováno po ukončení léčby. Ke kompletnímu vymizení akné dochází u většiny pacientů (více než 60 %) po jednom léčebném cyklu. V případě definitivního relapsu může být léčba přípravkem Roaccutane znovu započata se stejnou výší denních dávek a při stejné celkové léčebné dávce tak, jak je uvedeno výše. Nový léčebný cyklus by měl být započat nejdříve po 8 týdnech od ukončení předchozí léčby.


Poznámka:
Statut přípravku: léčivý přípravek, je vázán na lékařský předpis.
Úhrada z prostředků veřejného zdravotního pojištění: viz Číselník VZP.

Prof. MUDr. Jan Švihovec, DrSc.*, MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.** et al.
*Farmakologický ústav 2. LFUK, **Edukafarm, Praha

18.02.2003