5.1.2007
Chronická myeloidní leukémie (CML) je zhoubným nádorovým onemocněním, které dříve nebo později progreduje z relativně benigní chronické fáze do velmi agresivní terminální blastické fáze. V současné době je k dispozici několik léčebných možností, výsledky léčby však nejsou v mnoha případech uspokojivé. Proto je vítáno každé rozšíření terapeutického spektra. Novou možnost představuje dasatinib, jehož použití u CML nedávno schválila Evropská léková agentura (EMEA).
Chronická myeloidní leukémie byla popsána již koncem první poloviny 19. století, ale klíčovým krokem v pochopení její podstaty byl teprve objev Philadelphia (Ph) chromosomu v r. 1960. Ph chromosom vzniká reciproční translokací genetického materiálu mezi dlouhými raménky 9. a 22. chromosomu. Přitom dochází k přesunu protoonkogenu c-ABL do oblasti chromosomu 22, označované jako BCR (break-point cluster region) a k fúzi BCR/ABL.
BCR a ABL jsou normální geny, jejichž funkce zatím nejsou úplně známé. Ví se ale, že ABL kóduje tyrosinkinázu, jejíž aktivita v buňce je přísně regulována. Naproti tomu produktem BCR-ABL genu je protein s konstitutivně aktivovanou tyrosinkinázou, je onkogenem, který způsobuje nekontrolované dělení buňky a vznik nádorového klonu.
Jediným známým faktorem, který predisponuje ke vzniku CML, je ionizující záření. U většiny pacientů se ale žádný predispoziční faktor nepodaří zjistit, a vlastní příčina translokace genetického materiálu není známa. Není zřejmé, co je příčinou velké heterogenity klinického průběhu choroby, ani co je příčinou přechodu od „benigní“ do „maligní“ fáze (blastického zvratu).
V léčbě pacientů s CML se používá například interferon alfa, imatinib mesylát, alogenní transplantace kostní dřeně (alo-TKD). Řada dalších léčebných postupů se intenzivně zkoumá. Jediným léčebným postupem s možností kompletního vyléčení nemocných s CML je použití alogenní TKD nebo převod alogenních periferních kmenových buněk (PKB). Alo-TKD je proto považována za standardní postup a pokus o vyhledání dárce by měl být proveden u všech indikovaných nemocných. Využití této léčebné metody je limitováno několika faktory (přibližně u 75 % nemocných není nalezen vhodný dárce nebo je alogenní transplantace kontraindikovaná z jiných důvodů; existují i rizika vlastního provedení alo-TKD pro dárce).
Vznik rezistence či intolerance ke standardní léčbě může být pro mnoho pacientů s diagnózou CML a Ph+ ALL život ohrožující. Možnost rozvoje rezistence se může zvyšovat s délkou předchozí léčby a stupněm choroby. Například k rezistenci na léčbu imatinib mezylátem dochází přibližně u 25 % pacientů s chronickou CML, u 41 % pacientů s akcelerovanou fází a u 92 % pacientů v blastické fázi. Pro tyto pacienty doposud existovaly jen velmi omezené terapeutické možnosti.
Novou možnost představuje dasatinib (SPRYCEL, Bristol-Myers Sqibb), nedávno schválený agenturou EMEA k léčbě dospělých pacientů s chronickou myeloidní leukémií (CML) v chronické, akcelerované nebo blastické fázi, kteří jsou rezistentní k předchozí terapii imatinib mezylátem nebo ji netolerují. Dasatinib je také indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfoblastickou leukémií (Ph+ ALL) a lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí terapii. Přípravku Sprycel byl ve zkráceném řízení udělen status tzv. orphan drug (léku pro vzácná závažná onemocnění).
Dasatinib je inhibitor tyrosinkinázy, enzymu, který hraje roli v buněčném růstu a dělení. Dasatinib přispívá k regulaci tohoto enzymu a tím i k zamezení nekontrolovanému malignímu růstu a množení buněk.
EMEA hodnotila účinnost a bezpečnost dasatinibu na základě analýzy pěti multicentrických klinických studií II. fáze u pacientů rezistentních nebo intolerantních ke standardní účinné látce imatinib mezylát ve všech fázích CML nebo Ph+ ALL. Studie byly prováděny na pěti kontinentech ve 33 zemích a prokázaly, že dasatinib má předvídatelný a zvládnutelný profil nežádoucích účinků. U 911 pacientů léčených přípravkem dasatinibem patřily mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky retence tekutin, zažívací potíže, kožní vyrážka, bolesti hlavy, krvácení, únava a dušnost. Myelosuprese byla hlášena ve všech studiích a ve většině případů byla reverzibilní (její výskyt byl vyšší u pacientů s pokročilou CML nebo Ph+ ALL než u pacientů s chronickou fází CML).
První klinické studie ukázaly, že dasatinib dokáže ovlivnit růst leukemických buněk, což umožňuje udržet CML nebo Ph+ ALL u řady dospělých pacientů dlouhodobě pod kontrolou. V klinických studiích II.fáze dasatinib vyvolával významnou hematologickou a cytogenetickou odpověď u pacientů v chronické fázi CML, rezistentních a intolerantních k léčbě imatinib mezylátem. U většiny těchto pacientů byly odpovědi na léčení trvalé. Již v klinických studiích I.fáze byla trvalá hematologická a cytogenetická odpověď pozorována u prvních 84 pacientů sledovaných po dobu 19 měsíců, a to ve všech fázích CML a Ph+ ALL.
---------------------
Úplný text informace o dasatinibu (Sprycel) a veřejná hodnotící zpráva (EPAR): www.emea.europa.eu.
