Výzkum a vývoj léku (základní údaje)

Výzkum a vývoj léků je velmi rizikový, nákladný a zdlouhavý proces. Z 10 000 nově objevených látek s potenciálem léčiva se jen 250 dostane do předklinického zkoušení, a do další fáze - klinického testování - postoupí jen hrstka z nich. Jen jeden z pěti léků testovaných v klinických zkouškách je nakonec schválen registrační agenturou.
Proč potřebujeme nové léky: známe léky jen na čtvrtinu onemocnění

Počet nově objevených sloučenin není nijak vysoký. Alarmující je i skutečnost, že trvale klesá. Zatímco před deseti lety bylo na trh uvedeno přes 40 nových sloučenin, loni jich bylo už jen 31. Naopak náklady na vývoj nového léku trvale rostou. Je to dáno především neustále se zvyšujícími nároky na bezpečnost           a účinnost nového léku. Vývoj jednoho nového léku dnes stojí až miliardu dolarů. To zhruba odpovídá jedné polovině ročních výdajů na léky v České republice. Přitom pouze 3 z 10 originálních léků uvedených na trh zaplatí vynaložené průměrné náklady na výzkum a vývoj.

Z lékařského i etického hlediska je žádoucí, aby se nový účinný lék dostal v nejkratší době po uvedení k co největšímu počtu pacientů. Prostředky získané z prodeje léku  může výrobce vložit do dalšího výzkumu. Po skončení patentové (datové) ochrany je originální know-how zpřístupněno výrobcům generických léků.

„Kandidát" na nový lék a preklinická fáze vývoje

Na počátku stojí nadějný „kandidát na nový lék“. To je molekula, která byla objevena v některé z vědeckých laboratoří a u níž lze na základě výsledků testů předpokládat, že bude účinným lékem pro některé onemocnění. Oproti doposud užívané léčbě by navíc mohla mít nějakou další výhodu. Kromě zmíněné účinnosti to může být třeba jednodušší způsob užívání nebo lepší snášenlivost. Takový lék je třeba pojistit patentovou ochranou. Tato ochrana trvá 20 let. Zahrnuje i dobu vývoje léku, který v průměru trvá 8-12 let.

Výzkum v laboratořích pokračuje, lék musí projít fází preklinického vývoje, který zajistí dostatek informací o jeho toleranci, toxicitě a chování v organismu (vstřebávání, metabolismu a vylučování), aby mohlo být povoleno jeho podání lidskému jedinci.  Pokud je tato fáze úspěšná, může lék postoupit do fáze klinického vývoje, ve které se zkoumá jeho účinnost a bezpečnost na lidských jedincích. Ani tehdy ale není vyhráno a v kterémkoli stadiu se může vývoj léku zastavit nebo ukončit.


Čtyři fáze klinického vývoje

Klinický vývoj léčiva se dělí do čtyř fází.

V I. fázi se nové léčivo poprvé podává člověku. Tyto studie nemají terapeutický cíl, proto se nejčastěji provádějí na zdravých dobrovolnících. Hodnotí se v nich lidská farmakologie, tedy snášenlivost, účinek na jednotlivé orgány a chování v organismu.

Ve II. fázi se hodnotí léčebný účinek a hledá se optimální dávka. Hodnocení účinnosti lze u léčiv provádět pouze pomocí porovnání účinků nového léčiva s jiným, „srovnávacím“ léčivem, kterým je buď známá účinná látka, nebo maketa léčivého přípravku, tzv. placebo. Protože se novým léčivem začínají léčit pacienti, počty hodnocených subjektů ve fázi II nejsou velké (obvykle jde o desítky až několik málo set pacientů), zato jsou velmi pečlivě sledováni. Návštěvy jsou častější, než odpovídá běžné lékařské péči, a pacienti v takové studii podstupují řadu vyšetření nejen k hodnocení účinnosti, ale také bezpečnosti hodnoceného léčiva. Také kontrola získaných údajů (výsledků vyšetření) je mimořádně náročná. Tato fáze zabere obvykle 2,5 roku.

V následující III. fázi se výsledky z fáze předchozí potvrzují na širokém vzorku pacientů. K tomu se využívá statistického porovnání výsledků léčby u dvou nebo více skupin pacientů, z nichž jedna nebo více skupin jsou léčeny hodnoceným léčivem a obvykle jedna tvoří srovnávací skupinu. Tyto studie zahrnují stovky až tisíce pacientů, a proto probíhají prakticky vždy mezinárodně, často celosvětově, aby do nich potřebný počet pacientů mohl vstoupit v co možná nejkratší době. Doba léčby pacientů v těchto studiích trvá řadu měsíců, někdy déle než rok. Je třeba ověřit dlouhodobou účinnost léčby, ale také bezpečnost nového léčiva. Průběh takové studie se již blíží obvyklé lékařské péči, alespoň co do počtu návštěv, vyšetření však probíhají mnohem důkladněji. Onemocnění pacientů pak odpovídá svým charakterem tomu, pro které bude lék předepisován. Tato fáze vývoje trvá obvykle kolem tří let podle onemocnění, pro které je lék určen.

IV. fáze klinického hodnocení je posuzování léčiva za obvyklých podmínek v době, kdy je již lék tzv. zaregistrován. Registrace je proces, ve kterém léková agentura posuzuje kvalitu léku a vydává doporučení k použití v lékařské praxi. Při procesu registrace je účinnost a bezpečnost léku hodnocena právě na základě výsledků získaných v preklinické fázi a I. – III. fázi klinického hodnocení.

Role pacienta v klinickém výzkumu 

Pacient je ústřední postavou klinického výzkumu. Bez jeho účasti by se lék nestal lékem. Neexistuje totiž způsob, jak simulovat chování určité látky v lidském organismu: je příliš složitá, komplexní a navíc u každého člověka do určité míry individuální záležitost. Bez připraveného a kontrolovaného klinického zkoušení by každé podání „léku“ bylo vlastně nekontrolovanou klinickou studií. Bez tohoto zkoušení by se žádná nadějná substance nemohla dostat k milionům pacientů, kterým v klinických studiích znamenat přístup k nejmodernějším a nejúčinnějším lékům.

Klinický vývoj léčiva probíhá obvykle mezinárodně, účast České republiky není samozřejmě výjimkou. Každý rok u nás začíná okolo 300 nových klinických hodnocení léků neboli klinických studií, tedy projektů, ve kterých se léčiva hodnotí na lidských jedincích. V České republice se jich účastní tisíce pacientů. Nejvíce těchto studií patří do II. a III. fáze klinického vývoje léku. Jde tedy o hodnocení účinku nových, dosud neužívaných léčivých látek na pacienty.

Tyto projekty jsou organizovány farmaceutickými společnostmi, které tato nová léčiva vyvíjejí, nebo smluvními výzkumnými organizacemi, které jsou na provádění klinických studií zaměřeny a provádějí je pro různé farmaceutické společnosti na zakázku.

Vlastní provádění pak probíhá ve zdravotnických pracovištích, které obvykle léčí i ostatní pacienty. Organizující firma (tzv. zadavatel studie) si pracoviště vybírá podle toho, kolik mají pro danou studii vhodných pacientů, jaké je jejich vybavení a především, zda umí takovou studii provádět. To totiž vyžaduje značnou míru pečlivosti jak při provádění, tak při administrativním zpracování. Není divu, jde o výzkum na lidech, každá studie je proto pod přísnou kontrolou!

Provádí se podle přesného návodu, který je pro všechna pracoviště (tzv. výzkumná centra) ve všech zemích stejný a který musí dodržovat hlavně lékaři, jež studii provádějí – tzv. zkoušející. Tento návod se nazývá protokol a určuje všechno, co je    k provádění studie třeba vědět - jací pacienti budou léčeni, jakou budou mít nemoc  a jaké závažnosti, kolik jim je let, jaké léky mohou současně užívat, kolik, jak dlouho a jak často budou užívat hodnocený lék. Také určuje, jak často budou chodit na návštěvy, jaká vyšetření a jakým způsobem jim budou prováděna, jak se budou hodnotit výsledky atd.

Protokol je důležitý i pro další zúčastněné, např. instituce, které musí každou klinickou studii před jejím zahájením ve státě povolit. Každou studii je třeba ohlásit Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv, který posuzuje nejen způsob provádění studie podle protokolu a dalších dokumentů, ale také vlastnosti léčiv použitých ve studii a jejich farmaceutickou kvalitu.

Další institucí, která musí studii před zahájením schválit, je etická komise. Jedná se o nezávislý orgán tvořený odborníky z oblasti zdravotnictví a osobami bez vzdělání v oblasti lékařství, který je obvykle ustanoven u zdravotnických zařízení. Hlavní odpovědností etické komise je chránit práva, bezpečnost a zdraví subjektů hodnocení, neboli pacientů, kteří se studie účastní. Kromě způsobu provádění studie posuzují také způsob, jak se pacienti pro studii získávají a jaké informace jsou jim k tomuto účelu předloženy.

Před zahájením klinického hodnocení musí dále zadavatel uzavřít smlouvu jak se zkoušejícím, kterého si pro tento účel vybral, tak se zdravotnickým zařízením, ve kterém bude studie probíhat. Navíc musí zajistit, aby jak on, tak zkoušející byli pojištěni pro případ poškození lidského zdraví v rámci klinického hodnocení. Klinické hodnocení je totiž výzkum a nikoli poskytování zdravotní péče, proto je za jeho průběh plně odpovědný zadavatel a zkoušející, nikoli zdravotnické zařízení, kam přichází pacienti, kteří se ho účastní. Teprve po schválení studie všemi institucemi, zajištění všech dalších náležitostí a pečlivém proškolení výzkumných týmů může studie začít a mohou do ní být zařazováni pacienti.

Všechny informace, které jsou podle protokolu v průběhu studie zjištěny, se z originálních záznamů pacienta (karty, chorobopisy, výsledky vyšetření) přepíší do „záznamů subjektů hodnocení“ – tištěných nebo elektronických dotazníků. Z těch se potom získávají výsledky studie. Všechny tyto údaje průběžně kontroluje tzv. monitor studie. Nejde o součást počítače, jak by se mohlo zdát, ale o člověka, který ověřuje, zda údaje v záznamech subjektu jsou úplné, přesné a skutečně odpovídají těm, které má pacient v kartě či chorobopise. Monitor studie také kontroluje všechny ostatní aspekty studie (zda pacient přišel na návštěvu a lékař provedl všechna vyšetření, jak je předepsáno protokolem, zda pacient využíval všechny léky, zda jsou léky správně uchovávány a vedena jejich evidence, jestli jsou správně odebírány vzorky krve, zpracovávány, skladovány a odesílány k hodnocení do centrální laboratoře, zda je v pořádku všechna dokumentace ke studii).

Když poslední pacient doužívá léky, zkoušející lékař mu podle protokolu provede poslední vyšetření a vyplní správně všechny záznamy subjektů hodnocení, databáze s výsledky všech pacientů se uzamkne a statistici mohou spočítat výsledky. Ty jsou potom začleněny do dokumentace nového léčiva, kterou posuzují lékové agentury a rozhodují, zda je lék dostatečně účinný a bezpečný, aby mohl být zaregistrován – tedy doporučen k používání v léčbě pacientů.

 

Slovníček základních pojmů 
 

Klinické hodnocení (§33, zákon 79)

jakékoli systematické testování prováděné na lidských subjektech za účelem:
1. zjistit či ověřit klinické, farmakologické nebo jiné farmakodynamické účinky,
2. stanovit nežádoucí účinky,
3. studovat absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování jednoho nebo několika hodnocených léčivých přípravků s cílem ověřit bezpečnost nebo účinnost tohoto přípravku nebo přípravků, včetně klinických hodnocení probíhajících v jednom nebo    v několika místech hodnocení v České republice nebo v členských státech. 

Správná klinická praxe  (GCP = Good Clinical Practice) (§33, zákon 79)

je soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků na jakost, které musí být dodrženy při navrhování klinických hodnocení s účastí lidských subjektů, při jejich provádění, dokumentování a při zpracování zpráv a hlášení o těchto hodnoceních. Dodržením správné klinické praxe se zajistí ochrana práv, bezpečnost   a zdraví subjektů hodnocení a věrohodnost výsledků klinického hodnocení humánních léčivých přípravků. 

Protokol (§33, zákon 79)

dokument, který popisuje cíl, uspořádání, metodiku, statistické rozvahy a organizaci  klinického hodnocení; pojem protokol se vztahuje na protokol, jeho následné verze a dodatky. 

Informovaný souhlas (§33, zákon 79)

rozhodnutí o účasti v klinickém hodnocení, které

1. má písemnou formu,
2. je opatřeno datem a podpisem,
3. je učiněno svobodně po obdržení podrobných informací o povaze, významu, dopadech a rizicích klinického hodnocení,
4. je příslušně zdokumentováno,
5. je učiněno osobou způsobilou k jeho udělení, nebo, pokud tato osoba není k udělení informovaného souhlasu způsobilá, pak jejím zákonným zástupcem; pokud zmíněná osoba není schopna psát, je přípustný ústní souhlas učiněný za přítomnosti alespoň jednoho svědka; o udělení takového ústního souhlasu musí být pořízen písemný záznam. Text informovaného souhlasu musí být srozumitelný a v jazyce, kterému subjekt hodnocení dobře rozumí; bližší určení obsahu informovaného souhlasu stanoví vyhláška. 

Hodnocený léčivý přípravek (§33, zákon 79)

léková forma léčivé látky nebo přípravek získaný technologickým zpracováním pouze pomocných látek (placebo), které se testují nebo používají pro srovnání v klinickém hodnocení; hodnoceným léčivým přípravkem může být i již registrovaný léčivý přípravek, pokud se používá nebo zhotovuje (včetně změn složení lékové formy nebo obalu) způsobem, který se liší od registrované podoby léčivého přípravku, nebo pokud se používá pro neregistrovanou indikaci či za účelem získání dalších informací o registrované variantě léčivého přípravku. 

Zkoušející, případně hlavní zkoušející  (§33, zákon 79)

lékař, který je odpovědný za průběh klinického hodnocení v daném místě hodnocení. Pokud klinické hodnocení v jednom místě provádí tým osob, je zkoušejícím vedoucí, který nese odpovědnost za celý tým a v takovém případě se označuje jako hlavní zkoušející. 

Spoluzkoušející 

kterýkoliv člen týmu určený hlavním zkoušejícím a podílející se na úkonech spojených s prováděním klinického hodnocení. 

Zadavatel (§33, zákon 79)

fyzická nebo právnická osoba, která přebírá odpovědnost za zahájení, řízení, popřípadě financování klinického hodnocení. 

Subjekt hodnocení (§33, zákon 79)

fyzická osoba, která se účastní klinického hodnocení, buď jako příjemce hodnoceného léčivého přípravku, nebo jako člen srovnávací nebo kontrolní skupiny, kterému není hodnocený léčivý přípravek podáván.  

Smluvní výzkumná organizace

fyzická nebo právnická osoba ve smluvním vztahu k zadavateli, která zajišťuje plnění jedné nebo více činností či funkcí zadavatele vztahujících se ke klinickému hodnocení.  

Etická komise (zákon 79)

nezávislý orgán tvořený odborníky z oblasti zdravotnictví a osobami bez vzdělání   z oblasti lékařství, jejichž odpovědností je chránit práva, bezpečnost a zdraví subjektů hodnocení a zajistit tuto ochranu mimo jiné vyjádřením svého stanoviska k protokolu klinického hodnocení, vhodnosti zkoušejících a zařízení, k metodám a dokumentům používaným pro informaci subjektů hodnocení a k získání jejich informovaného souhlasu.  

Záznamy subjektů hodnocení

dokumenty v písemné, obrazové nebo elektronické podobě určené k zaznamenávání všech informací, které jsou podle protokolu klinického hodnocení předávány zadavateli o každém subjektu hodnocení.

Standardní pracovní postupy

podrobné písemné metody provádění jednotlivých úkonů v rámci klinického hodnocení, jejichž cílem je dosáhnout jednotného provádění těchto úkonů.

Identifikační kód subjektu hodnocení

jednoznačný identifikátor přidělený zkoušejícím každému subjektu hodnocení s cílem zabránit prozrazení totožnosti subjektu hodnocení.

Zaslepení při klinickém hodnocení

postup, při kterém subjekt hodnocení, popřípadě i zkoušející či další osoby podílející se na klinickém hodnocení, nemají přístup k informaci o přiřazení hodnoceného přípravku jednotlivým subjektům hodnocení.

Randomizace

proces náhodného přidělení subjektu klinického hodnocení do jedné z léčebných skupin.


(Zdroj: TK AMI Communications, Praha, 27.6.2006)

 


MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha

27.06.2006