Zvláštnosti farmakoterapie ve stáří

Stárnutí je druhově specifický a zatím nevratný proces, který mění strukturu i funkci jednotlivých tělesných orgánů i organismu jako celku. Dochází ke zhoršování schopnosti organismu přizpůsobovat se dostatečně rychle a účinně zevním i vnitřním podnětům a změnám. Toto zhoršování adaptačních schopností i orgánových funkcí a s věkem se zvyšující počet především chronických a degenerativních chorob podmiňují zvláštnosti v symptomatologii i v průběhu chorob ve stáří.

Stárnoucí a starý organismus může odlišně reagovat na běžně užívaná léčiva, zvyšuje se výskyt polékových reakcí a nežádoucích účinků léků. Setkáváme se častěji se sníženým dodržováním správného užívání léků (compliance), zvláště jsou-li lékařem předepisovány komplikované lékové režimy. Proto je velmi důležitá znalost odlišností farmakoterapie ve vyšším věku, především ve farmakokinetice. V současné době s narůstajícím počtem předepisovaných léčiv vystupuje stále více do popředí i problematika lékových interakcí při polypragmazii a možnost snížení rizik pravidelnou kontrolou léčebného režimu lékařem a klinickým farmaceutem. Další problémovou oblastí v geriatrické preskripci je uplatnění výsledků klinických studií a racionální preskripce založená na vědeckých důkazech. Vyhneme se tak častým chybám, kdy starším nemocným nejsou podány léky prokazatelně účinné a v dané situaci indikované, nebo naopak jsou nadbytečně podávány léky s pochybnou, tj. neprokázanou účinností či léky s vyšším rizikovým potenciálem (tzv. léčiva potenciálně nevhodná ve stáří). Zlepšení znalostí lékařů a edukace pacientů by mohly příznivě ovlivnit preskripční zvyklosti, napomoci zlepšení compliance nemocného a ve svém důsledku zvýšit bezpečnost i účinnost léčby. Proto je naše sdělení věnováno farmakologické léčbě pacientů vyššího věku.

Preskripce u seniorů

Spotřeba léků v České republice stoupá s věkem. Senioři tvoří 14 % populace, ale spotřebují 35 % léků. Ve věku 60-64 let užívá léky 83 % osob, ve věku 65-74 let 89 % osob a nad 75 let 91-98 % osob. Také průměrný počet užívaných léků se zvyšuje s věkem. Senioři léčení ambulantně užívají průměrně 4-6 léků, hospitalizovaní 5-8 léků denně. Ženy užívají více léků (průměrně 4,2) než muži (v průměru 3,9).
Je nutno si uvědomit, že téměř 60 % seniorů neužívá léky podle doporučení lékaře.
- Farmakologická compliance klesá s počtem užívaných léků a s omezenou soběstačností (poruchy zraku, zhoršená pohyblivost a obratnost, poruchy paměti a myšlení).
- Sociální non-compliace je dána osamělostí, izolací a chudobou.
Nejčastěji předepisovanými léky u seniorů nad 75 let (ČR, 2000) jsou vazodilatancia (užívá 65 % osob), analgetika (41 %), kardiotonika (40 %), diuretika (31 %), reologika (28 %), blokátory vápníkových kanálů (25 %) a inhibitory ACE (22 %).
V gerontologii se proto v důsledku polymorbidity setkáváme s lékovou polypragmazií, která je chápána jako podávání více léčiv v rizikové kombinaci nebo neindikovaně (nadbytečně). Obvykle se jedná o současné užívání čtyř a více léků.
U seniorů se častěji než ve středním věku setkáme s chybami v preskripci. Nedostatečná léčba, kdy seniorům nejsou předepisovány léky prokazatelně přínosné (underprescribing), se týká především hypolipidemik (statinů) při známé poruše lipidového metabolismu u zdatných seniorů s dostatečně dlouhým očekávaným přežitím, antikoagulancií u pacientů s chronickou fibrilací síní a beta-blokátorů u nemocných po infarktu myokardu, antidepresiv vyšší generace u seniorů s depresí, analgetik v léčbě nádorové bolesti, inhibitorů cholinesteráz u Alzheimerovy demence atd.
Nadměrně a neindikovaně (overprescribing) jsou naopak předepisována hypnotika, dále benzodiazepiny, periferní vazodilatancia a nootropika.

Farmakokinetika

Famakokinetika je ovlivněna především věkově podmíněnými biologickými a fyziologickými změnami ve struktuře a funkci orgánů (vlastní stárnutí) a přidruženými chorobami. Dochází ke změnám na úrovni absorpce, distribuce, metabolismu i eliminace (tab. 1-3).
Důsledkem těchto změn je:
- zpomalení nástupu účinku léčiv;
- opoždění biologické dostupnosti léčiv;
- vyšší ustálená koncentrace hydrofilních léčiv v krvi a ve tkáních;
- kumulace lipofilních léčiv v tukové tkáni a prodloužení jejich plazmatického poločasu.

Tab. 1. Věkem podmíněné změny ve farmakokinetice a klinické důsledky

Farmakokinetická fáze Věkem podmíněné změny Klinické důsledky
Absorpce Snížené prokrvení splanchniku a periferie, snížená motilita GIT, pokles absorpční plochy, vzestup pH žaludku Mírné prodloužení absorpční fáze u perorálně i i. m. podaných léčiv (zpomalení nástupu účinku léčiv)  
Distribuce Pokles celkové tělesné vody, zvýšení celkového tělesného tuku, hypalbuminémie Zvýšení plazmatických koncentrací hydrosolubilních léčiv, riziko toxicity při kumulaci liposolubilních léčiv v tukové tkáni, zvýšení volné frakce léčiv s vazbou na albumin
Metabolismus Snížení hmotnosti jater a průtoku krve játry, pokles funkce CYP3A4, snížená glukuronidace u velmi starých osob Mírné zpomalení biotransformace, zvýšené riziko NÚL především v důsledku lékových interakcí při polypragmazii
Vylučování Snížení průtoku krve ledvinou a pokles glomerulární filtrace, snížená tubulární sekrece Nebezpečí toxicity již při fyziologickém tj. věkem podmíněném poklesu glomerulární filtrace u léčiv vylučovaných ledvinami



Tab. 2. Léčiva a aktivní metabolity léčiv se sníženou biotransformací ve stáří

alprazolam (CYP3A4 ) imipramin (CYP1A2/2D6/3A4) pentoxifylin (KR)
amlodipin (CYP3A4) indomethacin (CYP2C9) fenytoin (CYP2C9)
betaxolol (?) isradipin (CYP3A4) quinidin (CYP3A4)
ciklosporin A (CYP3A4) ketoprofen (GT) R-warfarin (CYP1A2/3A4)
diazepam (CYP2C19, CYP3A4) klaritromycin (CYP3A4) S-propranolol (CYP1A2/2D6)
diklofenak (CYP2C9) labetalol (GT) theofyllin (CYP1A2)
diphenhydramin (?) lidokain (CYP3A4) trazodon (CYP2D6/3A4)
felodipin (CYP3A4) midazolam (CYP3A4) triazolam (CYP3A4)
fentanyl (CYP3A4) nifedipin (CYP3A4) kyselina valproová (GT)
granisetron (CYP3A4) nordiazepam (CYP3A4/2C19) verapamil (CYP3A4)
haloperidol (KR) omeprazol (CYP2C19/3A4) zolpidem (CYP3A4/1A2)
chlordiazepoxid (?) paroxetin (CYP2D6, CYP3A4)



Tab. 3. Léčiva a jejich aktivní metabolity* s významnou renální složkou eliminace, jejichž clearance může být ve stáří snížená

acebutolol ethambutol nadolol
acetazolamid famcyclovir* natrium fluoratum
aciklovir famotidin norfloxacin
alopurinol* fluconazol ofloxacin
amantadin flucytosin pamidronát
amilorid fosinopril pindolol
aminoglykosidy gabapentin prokainamid*
atenolol gancyklovir pyridostigmin
baklofen iodid draselný quinapril*
bisoprolol kaptopril ramipril*
chlorpropamid* klonidin ranitidin
cimetidin lisinopril risperidon*
ciprofloxacin lithium sotalol
digoxin lomefloxacin tetracyklin
disopyramid* metformin triamteren*
enalapril* methotrexát vankomycin



Farmakodynamika


Farmakodynamikou rozumíme citlivost cílových tkání na léčivo, která je dána množstvím a citlivostí receptorů, ale i přítomností patologie v cílovém orgánu nebo v orgánech vzdálených.
Se stoupajícím věkem se zhoršují homeostatické mechanismy udržující např. vzpřímený stoj, oběhovou reakci na ortostázu, termoregulaci, funkci hladkých svalů, odpověď na hypoxii a integritu kognitivních funkcí. Tyto změny zvláště ve spojení s polymorbiditou vedou ke zvýšenému riziku nežádoucích a neočekávaných reakcí (tab. 4).

Tab. 4. Změny receptorů a cílových míst pro specifický účinek léčiv ve stáří

Léčivo Změny ve stáří Důsledekwarfarin, heparin zvýšená citlivost receptorů vyšší riziko krvácivých komplikací, ve stáří je snížená i schopnost syntézy koagulačních faktorůdigoxin zvýšená senzitivita k nežádoucím účinkům digoxinu toxické projevy u seniorů zaznamenány již při terapeutických koncentracíchbenzodiazepiny, vyšší citlivost seniorů morfin, pentazocin na sedativní účinek těchto léčiv sklon k sedaci a psychomotorickému útlumutolbutamid, glyburid neznámé snížená účinnost ve stáříbeta-blokátory snížená odpověď beta-receptorů snížená účinnost ve stářífenoterol snížená odpověď na účinek fenoterolu u zdravých seniorů (nikoliv u pacientů s CHOPN nebo astmatem) bez klinických důsledkůfurosemid a dopamin snížená odpověď renálních buněk na účinek těchto léčiv účinnost vyšších dávek léčiva

Změny na receptorové úrovni odpovídají za změnu citlivosti cílové tkáně. Mezi klinicky významné změny ve stáří patří:
- Zvýšená citlivost receptorů na warfarin a heparin (zvýšení riziko krvácení).
- Zvýšená citlivost k NÚ digoxinu (toxické projevy se mohou vyskytnout již při terapeutických koncentracích).
- Zvýšená citlivost CNS na centrálně působící léčiva (např. benzodiazepiny, morfin, pentazocin, které vyvolávají sedaci, útlum nebo delirium již při terapeutických dávkách).
- Snížená citlivost receptorů beta (snížená účinnost beta-blokátorů).
Změny ve farmakokinetice i farmakodynamice umožňují u některých léčiv podávání nižších dávek, než jsou doporučované denní dávky pro běžnou dospělou populaci. Hovoříme o nízkodávkových režimech (tab. 5).

Tab. 5. Léčiva, u nichž byla ve stáří potvrzena účinnost nižších dávek

Lék Obvyklá dávka Účinná doporučená dávka ve stáří
atorvastatin 10 mg/d 5 mg
diklofenak 100-200 mg/d 75 mg/d
enalapril 5 mg/d 2,5 mg/d
fluoxetin 20 mg/d 2,5-10 mg/d
hydrochlorothiazid 25 mg/d 12,5 mg/d
ibuprofen 400-800 mg 3-4x d 200 mg 3-4x denně
kaptopril 50-75 mg/d 12,5 mg 1-2x denně
metoprolol 100 mg/d 50 mg/d
omeprazol 20 mg/d 10 mg/d
ondansetron 8 mg 2-3x denně 1-4 mg 3x denně
ranitidin 150 mg 2x denně 100 mg 2x denně
trazodon 150 mg/d 25-100 mg



Lékové interakce

Ke zvýšení nebo snížení účinku podávaných léků může vést:
- Současné užívání dalších léků (drug-drug interakce)
Jako příklad je možno uvést snížení absorpce při současném podání anticholinergik nebo léčiv s velkým absorpčním povrchem (pryskyřice, antacida), zvýšení účinku při vytěsnění léčiva z vazby na vazebný protein (warfarin + sulfonamid), podání léčiv indukujících/inhibujících jaterní enzymy, zvýšení účinku při podání dvou léků z téže lékové skupiny (alprazolam + zolpidem) a podobně.
- Současně přítomné onemocnění a orgánové poruchy (drug--disease interakce)
Například podání verapamilu u pacientů s převodní poruchou může vést k poruše rytmu, anticholinergika nebo opiáty u dementních nemocných mohou vyvolat delirium.
- Podávaná strava (drug-food interakce)
Zde je možné jako příklad uvést snížení účinnosti warfarinu při konzumaci většího množství zeleniny obsahující vitamin K (listová zelenina, brokolice), snížení absorpce chinolonů při současném podávání minerálů (hořčíku a vápníku nebo zinku), grapefruitová šťáva jako inhibitor izoenzymu CYP3A4 konzumovaná současně s jeho substráty může zvyšovat riziko nežádoucích účinků (např. s cisapridem může dojít k závažnému prodloužení intervalu QT).

Nežádoucí lékové reakce

- Výskyt nežádoucích reakcí stoupá s věkem, počtem chorob a počtem léků.
- Až 20 % úmrtí seniorů nastává v důsledku nežádoucích účinků léků (NÚL).
- Polovina případů non-compliance při léčbě antidepresivy, antihypertenzivy a hypolipidemiky je způsobena NÚL.
- Nejčastější NÚL ve vyšším věku:
- kardiovaskulární (ortostatická hypotenze, arytmie, synkopa, pády);
- gastrointestinální (průjem, zácpa, nevolnost, zvracení);
- projevy v oblasti CNS (sedace, delirium, zmatenost, deprese, extrapyramidové příznaky).
Velká část z nich nebývá správně rozpoznána, a naopak k jejich zvládání bývají předepisovány další léky (tzv. preskripční kaskáda)
30 % NÚL je předvídatelných a lze jim předejít, až 70 % NÚL je závislých na dávce a lze je eliminovat snížením dávky.

Léky nevhodné u geriatrických pacientů

Některé léky běžně podávané ve středním věku mají z výše uvedených důvodů ve stáří více rizik a možných NÚ, popřípadě existuje bezpečnější alternativa. Podle těchto kritérií byla skupinami expertů navržena skupina léků, u nichž možné riziko převyšuje přínos při chronické léčbě. Proto by jejich podávání starým nemocným mělo být omezeno, respektive měla by být pečlivě zvažována jejich indikace a v případě léčby pacient monitorován. Pro tuto heterogenní skupinu léků se vžilo označení léky nevhodné ve stáří (inappropriate drugs) (tab. 6).

Tab. 6. Léky nevhodné pro preskripci ve stáří vyžadující zvláštní opatření (tzv. Beersova kritéria)

Léčiva/léková skupina Poznámka, riziko
Antidepresiva tricyklická Významný anticholinergní účinek, riziko sedace, ortostatické hypotenze a arytmií. SSRI představují bezpečnější alternativu.
Barbituráty Významá sedace, návykovost, nevhodné především krátkodobě působící (pentobarbital, sekobarbital).
Benzodiazepiny Riziko sedace, návykovost, nevhodné léky s dlouhým poločasem (diazepam, flurazepam, chlordiazepoxid), vhodnější krátkodobě působící benzodiazepin (oxazepam).
Antihypertenziva (reserpin, methyldopa) Účinek na CNS - deprese, sedace, možnost bradykardie, existují bezpečnější hypotenziva.
Saluretika Hydrochlorothiazid nepodávat dávku > 50 mg/d, doporučuje se denně 12,5 mg, nepodávat chlortalidon.
Digoxin Jen výjimečně překročit dávku 0,125 mg/d, s výjimkou léčby síňových arytmií.
Anodyna (pentazocin, meperidin) Zvýšené riziko NÚL na CNS (sedace, zmatenost, halucinace).
Fenylbutazon Možné hematologické NÚ, existují bezpečnější NSA.
Indometacin U indometacinu možný NÚL na CNS (delirium).
H2-blokátory Při vyšších dávkách možné NÚL na CNS. U cimetidinu nepodávat > 900 mg/d déle než 12 týdnů, u ranitidinu > 300 mg/d déle než 12 týdnů.
Meprobamát Sedace, návykovost, indukce deliria.
Propranolol Existují bezpečnější beta-blokátory s nižší penetrací do CNS a vyšší beta-receptorovou senzitivitou.
Neuroleptika Jen u psychotických symptomů, nepodávat konvenční neuroleptika (NÚL sedace, zmatenost, extrapyramidový syndrom), nepodávat haloperidol v dávce > 3 mg/d, thioridazin > 30 mg/d.
Disopyramid Silný negativně inotropní účinek (potenciace srdečního selhání), anticholinergní účinek.
Metoklopramid Epileptický paroxysmus, extrapyramidový syndrom.
Gastrointestinální spasmolytika a močová spasmolytika Anticholinergní účinek, delirium, močová retence, opatrnost při dlouhodobém podání



Závěr

Složitost léčby geriatrického pacienta a jeho multiorgánových onemocnění vyžaduje individualizovaný mezioborový přístup zdravotníků vzdělaných v geriatrii. To platí i pro předepisování léků a sledování a hodnocení jejich účinku. Jednoduchost lékového režimu, volba léčiva s co nejpříznivějším bezpečnostním profilem, pravidelné kontroly a dostatek času na staršího pacienta jsou základními principy účelné a bezpečné geriatrické farmakoterapie.

Literatura
Topinková E. Racionální farmakoterapie ve stáří. In: Topinková E. Geriatrie pro praxi. Praha: Galén, 2005:13-19.
Další literatura u autorky.


Prof. MUDr. Eva Topinková, CSc.
Geriatrická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

24.12.2005