Opakované respirační infekce a jejich léčebné ovlivnění

Termín opakované respirační infekce je sice velmi často používán, především v pediatrii, ale není zcela jednoznačně definován. Jedná se spíše o soubor symptomů než o diagnózu. Rodiče většinou přicházejí za praktickým lékařem pro děti a dorost s tím, že jejich dítě je pořád nemocné, přechází z jednoho nachlazení do druhého. Jednou se jedná o rýmu a tracheitidu, laryngitidu či bronchitidu, příště o faryngitidu a submandibulární lymfadenitidu, potom třeba o symptomy sinusitidy, otitidy a podobně.
Nemocní s opakovanými respiračními infekcemi jsou pak většinou odesláni ke specialistovi v oboru alergologie a klinické imunologie. Odborné vyšetření má prokázat nebo vyloučit alergickou, resp. imunologickou příčinu těchto recidiv. Většinou se předpokládá, že na protrahovaném průběhu či větší frekvenci obtíží se podílí alergie nebo určitý typ imunodeficience. Ale jenom někdy tomu tak opravdu je. Diagnostika těchto stavů je často časově i obsahově náročná. Úspěch léčby pak závisí především na tom, jak dobře a jak rychle se podaří objevit příčinu recidiv a pokud možno kauzálním zásahem přetnout začarovaný kruh, ve kterém se pacient i jeho okolí nacházejí.

Diagnostika respiračních infekcí a jejich recidiv

Nejčastějšími vyvolavateli zánětů horních i dolních cest dýchacích včetně oblasti hltanu a středouší jsou různé typy bakterií a virů. Obecně lze říci, že viry častěji postihují horní cesty a bakterie dolní cesty dýchací. Proto je základem diagnostických postupů kvalitní cílené mikrobiologické vyšetření, prováděné i opakovaně (výčet etiologických agens podává tab. 1).

Tab. 1.  Nejčastější vyvolavatelé opakovaných respiračních infekcí
Nejčastější infekční agens Onemocnění
Respirační viry, Streptococcus pyogenes Rhinitis, rhinopharyngitis, pharyngitis
Respirační viry, Streptococcus pyogenes, Neisseria catarrhalis Laryngitis
Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae Tracheitis
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria catarrhalis, respirační viry Bronchitis, bronchiolitis
Chlamydia pneumoniae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus Pneumonie
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Otitis
Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria catarrhalis, streptokoky skup. A, anaeroby, viry Sinusitis, sinobronchitis


Při diferenciálně-diagnostické rozvaze je vhodné vycházet ze znalosti věkových charakteristik jednotlivých fází lidského života. Příčinou recidiv respiračních infekcí u dětí raného věku může být nezralost slizničních bariér a anatomické či funkční vrozené vady. Jedná se např. o různé atrézie a stenózy a další vývojové anomálie respirační nebo kardiální. U batolat a v předškolním věku je také nutno vyloučit adenoidní vegetaci, aspiraci cizího tělesa, cystickou fibrózu, gastroezofageální reflux, vrozenou srdeční vadu. Opakovaným kašlem se může projevit i počínající bronchiální astma. Určitou dispozici k vyšší nemocnosti představují rovněž některé fyziologické zvláštnosti dětství (např. kratší Eustachova trubice, neschopnost smrkání a vykašlávání hlenů a další). Nejen u dětí, ale i u dospělých hrají důležitou roli socioekonomické faktory (návštěva dětských kolektivních zařízení, nezdravý denní režim, sedavé zaměstnání, aktivní nebo pasivní kuřáctví, pracovní i duševní vyčerpání) nebo vlivy iatrogenní (např. bakteriální rezistence způsobená častou a nesprávně prováděnou antibiotickou terapií).
V dospělosti musíme myslet na přítomnost nemocí, které se mohou jako recidivující respirační infekce projevovat: jedná se např. o specifický tuberkulózní proces, plicní fibrózu, sarkoidózu, bronchogenní karcinom, chronickou obstrukční plicní nemoc a další stavy, projevující se kašlem a dechovými obtížemi.
Významným faktorem podmiňujícím vznik recidiv či protrahovaný průběh infekcí je přítomnost imunodeficience, ať už vrozené (primární), nebo - mnohem častěji - získané (sekundární). Proto v rámci rozvahy nad příčinou existence recidivujících infekcí dýchacích cest (ale i zánětů kůže, středouší, tonzil, močových cest apod.) musíme myslet na stavy, které mohou sekundární imunodeficienci vyvolat. Sekundární imunodeficience vzniká vlivem podvýživy, infekce viry a bakteriemi, následkem operací, ozařování, při imunosupresivní a cytostatické léčbě, může být průvodním znakem metabolických chorob, malabsorpce, nádorů, ale i akutních a chronických stresů (tab. 2).

Tab. 2.  Příčiny recidivujících respiračních infekcí
Postižení kardiopulmonálního systému
Vrozené vady dýchacího systému (anatomické a funkční)
Adenoidní vegetace
Aspirace cizího tělesa
Cystická fibróza
Gastroezofageální reflux
Vrozená srdeční vada
Imunodeficitní stavy
Primární imunodeficience
Sekundární imunodeficience (podvýživa, bakteriální a virové infekce, operace, ozařování, imunosupresivní a cytostatická léčba, metabolické poruchy, malabsorpce, tumory, akutní a chronické stresy)
Socioekonomické vlivy
Návštěva dětských kolektivních zařízení, nezdravý denní režim, sedavý způsob života, aktivní a pasivní kuřáctví, fyzické a tělesné vyčerpání
Iatrogenní faktory
Důsledek časté a nesprávně indikované antibiotické léčby


Léčba recidivujících respiračních infekcí

V případě, že je znám etiologický činitel, je kauzální ovlivnění stavu nejúspěšnější terapií a musí být vždy na počátku našeho léčebného snažení. Jedná se nejen o eradikaci infekčního ložiska cílenou antimikrobiální léčbou, ale také např. o odstranění cizího tělesa, provedení adenotomie, léčbu gastroezofageálního refluxu, radikální řešení anomálie apod. Důležitá je i změna nezdravého životního stylu a stravování, pobyt v klimaticky vhodném prostředí, přerušení docházky dítěte do mateřské školy, omezení kontaktu s cigaretovým kouřem, dechová rehabilitace a další. V rámci těchto opatření lze nemocným s recidivující rinitidou doporučit nazální aplikaci přípravků obsahujících hypertonický solný roztok, působící svým osmolárním účinkem oplasknutí zduřelé nosní slizinice (např. Sinomarin). V případě průkazu imunodeficience je indikována imunoterapie.

Imunoterapie a imunomodulace

Pod pojmem imunoterapie v nejširším slova smyslu rozumíme jakýkoliv léčebný zásah, který ovlivňuje imunitní systém. Tento zásah může potlačovat patologicky zvýšenou imunitu (imunosuprese), nebo ji aktivovat (imunostimulace). Imunoterapií v užším slova smyslu ale také označujeme hyposenzibilizační léčbu alergií (specifická alergenová imunoterapie). Postupem času, s narůstajícími znalostmi o terapeutických mechanismech a stoupajícími možnostmi léčebného ovlivnění imunity, vznikly další termíny. Jako imunopotenciace je označována imunoterapie prováděná jinými než antigenními prostředky (levamizol, isoprinosin, transfer faktor, hormony brzlíku). Imunorestaurace je postup zaměřený na normalizaci narušené imunity v obou směrech - působící zlepšení obranyschopnosti při imunodeficienci, ale např. i supresi při autoimunitním procesu.
Také význam termínu imunomodulace může být široký a v podstatě totožný s termínem imunoterapie. Někdy je pod ním chápán jednak cílený zásah do imunitních mechanismů (např. substituce imunoglobuliny, hyposenzibilizace a další), ale také užití léčebných prostředků ovlivňujících patogenezi neimunologických chorob (léčba nádorů monoklonálními protilátkami či transplantace krvetvorných buněk). My jej zde budeme užívat v užším slova smyslu a zůstane vyčleněn pro antiinfekční aktivaci imunitních mechanismů pomocí imunomodulačních látek.

Imunomodulační látky

Do této skupiny patří řada různorodých látek, z nichž některé stimulují imunitní odpověď na podané antigeny, jiné zvyšují aktivitu určitých složek imunitní odpovědi nespecificky, další pak aktivují efektorové mechanismy. Také mohou působit polyklonální aktivaci některých lymfocytárních klonů. Ta však s sebou přináší i riziko vzniku autoreaktivních buněčných populací. Jsou indikovány především k léčbě a prevenci recidivujících infekcí bakteriálních i virových a k ovlivnění imunitní reaktivity organismu. Podle původu můžeme imunomodulační látky rozdělit do několika skupin, z nichž však praktický význam pro léčbu výše zmíněných infekcí mají pouze látky bakteriálního, popřípadě rostlinného původu, dále některé biologické polypeptidy, syntetické přípravky a event. i enzymy (tab. 3).

Tab. 3.  Druhy imunomodulačních látek
Druh Účinné složky přípravků
Látky bakteriálního původu Bakteriální vakcíny, proteoglykany, ribosomové frakce, bakteriální lyzáty
Látky původu rostlinného a izolované z hub Bestatin, glukany
Biologické polypeptidy Thymové hormony, interferony,
transfer faktory, cytokiny
Nukleotidy DNA vakcíny, oligodeoxynukleotidy
Syntetické látky Levamizol, metizoprinol
Enzymy Bromelain, papain, pancreatin, chypsin, chymotrypsin


Imunomodulační látky bakteriálního původu

Bakteriální vakcíny (např. autovakcíny), připravované v mikrobiologických laboratořích, se u nás používají podstatně méně, než tomu bylo dříve. Jsou dnes vytlačovány firemními bakteriálními lyzáty a dalšími komerčními produkty, definovanými s menší nebo větší přesností. Bylo prokázáno, že některé mikroorganismy, resp. jejich části (lipopolysacharidy, proteoglykany, ribosomové frakce, DNK) stimulují diferenciaci T-lymfocytů směrem k profilu Th1. Je to způsobeno tím, že určité bakteriální struktury jsou i silnými iniciátory sekrece interleukinů IL-10 a IL-12 a v konečném důsledku i interferonu gama. Nejznámějšími bakteriemi, z nichž byly izolovány účinné látky, jsou Mycobacterium bovis, Corynebacterium parvum, Bordetella pertussis, Streptococcus pyogenes a Klebsiella pneumoniae. Především posledně jmenovaný mikrob se stal součástí většiny firemně vyráběných imunomodulátorů (tab. 4).

Tab. 4.  Bakteriální imunomodulátory pro perorální užití
Složení Název
Proteoglykan Klebsiella pneumoniae Biostim
Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae, Broncho-vaxom
Klebsiella pneumoniae,
Klebsiellae ozaenae,
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pyogenes,
Streptococcus viridans,
Neisseria catarrhalis
Streptoccocus pyogenes, Luivac
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus mitis,
Staphylococcus aureus,
Neisseria catarrhalis,
Haemophilus infuenzae,
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumoniae (+ její proteoglykan), Ribomunyl
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes,
Haemophilus influenzae
Escherichia coli, GS Imunostim
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae


Bakteriální lyzáty. Nejširší spektrum bakteriálních species mají preparáty určené k lokálnímu použití, jako je IRS 19 nosní spray (obsahuje 19 bakteriálních species) a Imudon tablety, určené k rozpuštění v ústech (lyzát 13 bakterií). Tyto přípravky působí aktivaci nespecifických mechanismů imunity přímo na sliznicích (zvýšená produkce hlenu, lysozymu, laktoferinu, sekrečního IgA, aktivace epitelií, aktivace NK-buněk). Následně dochází i k působení na makrofágy v podslizniční tkáni nosohltanu a úst.
Klasickými představiteli této podskupiny, určenými pro perorální aplikaci, jsou Broncho-vaxomLuivac. Mechanismus jejich působení je téměř shodný. Působí nejen specifickou imunostimulací vůči antigenům v nich obsažených bakterií, ale současně i nespecificky imunomodulačně. Ovlivňují produkci cytokinového spektra T-lymfocytů, stimulují monocyty, makrofágy, dendritické buňky, NK-buňky, fagocytózu. Zvyšují produkci imunoglobulinů, včetně sekrečního IgA. Vzhledem k většímu počtu bakteriálních druhů obsažených v přípravku však mohou představovat pro organismus větší antigenní zátěž. Je otázkou, zda proto někdy nedochází ke vzájemné kompetici antigenů nebo jejich degradaci. Stále také není definitivně zodpovězena otázka možné indukce autoimunity v důsledku stimulace Th1-lymfocytového profilu. To ale platí i pro ostatní zde uvedené přípravky. Do této skupiny je možno zařadit i GS Imunostim, jediný u nás volně prodejný bakteriální imunomodulátor, řazený mezi nutriční doplňky. Obsahuje lyzát bakterií Escherichia coli, Staphylococcus aureus a Streptococcus pneumoniae.
Glykoproteinový extrakt bakteriální stěny Klebsiella pneumoniae, obsažený v přípravku Biostim, je jediným bakteriálním imunomodulátorem s chemicky přesně definovanou strukturou. Pro pacienta představuje ve srovnání s ostatními přípravky této skupiny nejmenší antigenní zátěž. Je prokázáno, že tento proteoglykan stimuluje fagocytózu, chemotaxi a aktivitu přirozených zabíječů (NK-buněk). V polymorfonukleárech podporuje oxidační vzplanutí, v monocytech a makrofázích tvorbu cytokinů, v NK- -buňkách tvorbu interferonů. Proteoglykany jsou rovněž polyklonálními aktivátory T- a B-lymfocytů, stimulují blastickou transformaci, syntézu DNK a imunoglobulinů.
Také o ribosomech je již dlouho známo, že jsou schopny vyvolat specifickou protilátkovou odpověď. Při jejich perorálním podání se stimuluje především tvorba IgA, sérových i sekrečních. V klinické praxi se osvědčil přípravek Ribomunyl, který obsahuje purifikované ribosomy ze čtyř bakterií: Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes a Haemophilus influenzae. K nim je přidán proteoglykan z Klebsiella pneumoniae, který působí jako adjuvans a nespecifický imunostimulátor. Kromě specifické protilátkové odpovědi působí obě složky Ribomunylu i nespecificky. Stimulují polymorfonukleáry k oxidačnímu vzplanutí, k chemotaxi a adhezi (nutné pro úspěšnou fagocytózu) a také monocyty a makrofágy k tvorbě celé řady cytokinů. Předností tohoto přípravku proti bakteriálním lyzátům je přesně definované složení a menší antigenní zátěž pro pacienta.

Látky rostlinného původu

Jedná se o imunomodulancia vyráběná z kvasinek, hub a vyšších rostlin. Mezi ně patří např. glukany. Tyto polysacharidy stimulují přirozenou imunitní odpověď aktivací makrofágů, neutrofilních granulocytů a NK-buněk. Jejich působení je však mnohem komplexnější. Mohou se uplatnit i v protinádorové imunitě a v dalších mechanismech (je např. popsán příznivý účinek na hojení ran, antiaterosklerotické působení, zpomalení procesu stárnutí tkání). Zástupcem této skupiny na našem trhu je nutriční doplněk Imunoglukan, který kromě účinné látky, kterou je beta-D-glukan, obsahuje ještě vitamin C.

Biologické polypeptidy

Imunostimulační účinky jsou prokázány u hormonů brzlíku, některých interferonů a cytokinů. V současnosti se však u nás k imunomodulační léčbě nemocných s opakovanými respiračními infekcemi používá pouze transfer faktor (lépe by se mělo použít množné číslo: transfer faktory). Jedná se o soubor ne zcela přesně definovaných nízkomolekulárních látek, získaných z dialyzátu leukocytů. Obsahuje směs interleukinů, chemokinů, buněčných růstových faktorů, endorfinů a dalších. Jeho pomocí lze přenést specifickou buněčnou imunitu proti definovanému antigenu z dárce na příjemce. Neindikuje tvorbu specifických protilátek ani paměťových buněk, má imunorestaurační a imunonormalizační účinek. Působí především na T-lymfocyty, upravuje jejich množství a funkci. Zvyšuje tvorbu cytotoxických T-lymfocytů a produkci cytokinů. Primárním místem jeho účinku jsou efektorové mechanismy buňkami zprostředkované imunity, nemá výraznější účinek na imunitní reakce závislé na B-lymfocytech.
Pro tyto své účinky se transfer faktor podává při primárních a sekundárních imunodeficitech, autoimunitních procesech, malignitách a při septických komplikacích úrazů, operací či běžných infekcí. Osvědčil se i u alergiků, u nichž v některých případech umožňuje podávání alergenových vakcín nebo zmenšuje aktivitu kožních projevů u ekzematiků. Tuzemský injekční přípravek vyrobený z leukocytů zdravých dárců se nazývá Immodin, jedna dávka lyofilizovaného přípravku obsahuje biologickou aktivitu obsaženou ve 200 milionech leukocytů. Perorální přípravek z vepřových krvinek má název Imunor.

Syntetické látky

Levamizol, původně určený pouze pro léčbu parazitárních infekcí, patří mezi nejstarší imunomodulační látky. Ovlivňuje patologicky změněnou fagocytózu, některé funkce T-lymfocytů, zvyšuje tvorbu lymfokinů. Působí i na makrofágy a polymorfonukleáry, pravděpodobně zásahem do produkce cyklických nukleotidů. Má imunorestaurační účinek na buňkami zprostředkovanou imunitu. Ovlivňuje pouze ty imunokompetentní buňky, které mají snížené funkce. Na imunitní systém zdravého jedince nepůsobí. Využívá se v léčbě sekundárních celulárních poruch, zvláště po prodělaných lymfotropních virózách (virus Epstein- -Barrové, herpetické infekce, chřipka) a jako adjuvans při terapii nádorů tlustého střeva. Může navodit útlum krvetvorby ve smyslu leukopenie či agranulocytózy.
Izoprinosin (metizoprinol) je syntetická látka s protivirovým a poměrně silným imunostimulačním účinkem. Inhibuje replikaci některých virů. Urychluje zrání lymfocytů, zvyšuje proliferaci T- a B-lymfocytů, produkci lymfokinů, aktivitu NK-buněk a makrofágů. Jeho podání je vhodné u těžkých virových infekcí probíhajících např. na imunodeficitním terénu (nádory), u recidivujících herpetických infekcí, při závažnějším průběhu varicelly a rubeoly. Osvědčil se při poruchách imunity navozené viry hepatitidy, virem Epstein-Barrové, cytomegalovirem, herpetickými viry. V nízkých dávkách je účinný i pro prevenci. Nesmí se podávat u autoimunitních onemocnění a stavů spojených s rizikem jejich vzniku.

Enzymové imunomodulátory

Do této skupiny se řadí přípravky obsahující enzymy rostlinného nebo živočišného původu (např. bromelain, papain, pankreatin, trypsin, chymotrypsin). Po perorálním podání a vstřebání se vážou s krevními antiproteázami. Takto navázané se dostanou až do místa imunopatologického procesu, kde rozkládají imunokomplexy, ovlivňují expresi adhezivních molekul, snižují tvorbu zánětlivých cytokinů a ovlivňují proliferaci T-lymfocytů. Osvědčily se v léčbě plazmocytomu, edémů různé etiologie, tromboflebitidy, u recidivujících herpetických infekcí. Zkoušejí se i při terapii chronických zánětů horních a dolních cest dýchacích.

Několik poznámek k praktickému provádění imunomodulační léčby

Udává se, že indikací k zahájení imunomodulační léčby u dětí je výskyt tří infekcí v průběhu jednoho čtvrtletí a u dospělých výskyt dvou infekcí za stejné období, nebo výskyt čtyř infekcí během jednoho roku. Tato léčba se v běžné lékařské praxi často zbytečně nadužívá a je mnohdy ordinována bez pečlivého anamnestického rozboru a diferenciálně-diagnostické rozvahy. Před jejím zahájením by mělo být provedeno imunologické vyšetření. Pokud je etiologickým činitelem podílejícím se na recidivách nebo chronicitě infekcí nějaká konkrétní a poznatelná příčina, je nutno postupovat kauzálně. Účinek léčby se dostavuje až během několika měsíců. Imunomodulační léčba u alergiků trpících recidivami infekcí dýchacích cest by měla předcházet zahájení alergenové imunoterapie. Při běžné interkurentní infekci ani při očkování proti přenosným nemocem není třeba terapii přerušovat. Podle mnoha klinických studií léčba snižuje počet infekcí, zkracuje jejich délku, zmenšuje spotřebu antibiotik a omezuje absence ve škole i v zaměstnání.
Riziko vzniku autoimunitních komplikací v důsledku imunomodulace je poměrně malé, zvláště u dětí. Přesto je ale nutná určitá opatrnost, především tehdy, jsou-li přítomny známky imunitní hyperaktivace, buď laboratorní, nebo klinické. V některých vzácných případech může působit tato léčba exacerbaci dechových obtíží u astmatiků, ale i zlepšit průběh atopického ekzému, pokud bývá komplikován bakteriální superinfekcí. Vzájemná kombinace jednotlivých imunomodulátorů není vhodná, s výjimkou současného podávání slizničních a perorálních forem imunomodulátorů bakteriálních.

Literatura
Bartůňková J. Imunodeficience. Praha: Grada Avicenum, 2002.
Brauer H, Biebebstock J, Stead RH. Mucosal immunology. Oral immunization. Munich: Sankyo Pharma, 1999.
Bystroň J. O imunitě. Ostrava: Mirago, 2000.
Faure G, Béné MC. Use of bacterial ribosomal immunostimulators in respiratory tract infection. Clin Immunother 1995;4:2, 138-146.
Gutierrez-Tarango MD, Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infection in children during 12 months. Chest 2001;119:1742-1748.
Nyulassy Š. Klinická imunológia a alergológia pre prax. Bratislava: Herba, 1999.
Špičák V, Panzner P, a kol. Alergologie. Praha: Grada 2004.

Doc. MUDr. Vít Petrů, CSc.
Subkatedra alergologie a klinické imunologie IPVZ, Nemocnice Na Homolce, Praha

22.01.2005