23.11.2003 Na liečbu hypertenzie sa podľa súčasných odporúčaní používa niekoľko skupín liečiv, napr. diuretiká, ß-blokátory, blokátory receptorov pre angiotenzín II a inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (inhibítory ACE). Účinok inhibítorov ACE je založený na inhibícii aktivácie renín-angiotenzínového systému (blokádou enzýmu konvertujúceho angiotenzín I na aktívny angiotenzín II). Dokázalo sa, že angiotenzín II sa významne podieľa nielen na patogenéze hypertenzie (svojim vazokonstrikčným pôsobením), ale aj na rozvoji ďalších chorôb, najmä chronického srdcového zlyhania.

Inhibítory ACE sú používané v praxi už dostatočne dlhé obdobie, od roku 1999 sú odporúčané v oficiálnych smerniciach (guidelines) WHO/ISH ako antihypertenzíva prvej línie. Znižujú celkovú mortalitu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním, u pacientov s infarktom myokardu zabraňujú vzniku kardiálnej dilatácie a vzniku srdcového zlyhania. Sú liekom voľby pri hypertenzii s chronickým srdcovým zlyhaním, pri hypertenzii so systolickou dysfunkciou ľavej komory a hypertenzii s diabetes mellitus 1. a 2. typu s nefropatiou. Inhibítory ACE sa rozdeľujú podľa trvania účinku na krátkodobo pôsobiace, pôsobiace stredne dlhú dobu a dlhodobo pôsobiace, ktorých výhodou je účinnosť v priebehu až 24 hodín. Osvedčeným zástupcom poslednej skupiny inhibítorov ACE je lisinopril. Jedným z prípravkov s obsahom lisinoprilu na našom trhu je Diroton od spoločnosti Richter Gedeon.

Charakteristika

Lisinopril je antihypertenzívum zo skupiny inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE). ACE je peptidyl-dipeptidáza, ktorá katalyzuje konverziu angiotenzínu I na angiotenzín II. Ten pôsobí vazokonstrikčne, a po premene na angiotenzín III stimuluje sekréciu aldosterónu v kôre nadobličiek. Inhibícia ACE zníži plazmatickú koncentráciu angiotenzínu II, zníži cievny tonus a zníži sekréciu aldosterónu. ACE je identický s kininázou II, ktorá degraduje bradykinín. Bradykinín je peptid s mohutným depresorickým účinkom. Lisinopril pôsobí antihypertenzívne aj u hypertonikov s nízkymi koncentráciami renínu. Po podaní lisinoprilu hypertonikom sa zníži krvný tlak v stoji aj v ľahu približne rovnako, kompenzačná tachykardia nevzniká. Hypotenzívne účinky lisinoprilu a diuretík majú aditívny charakter. U väčšiny pacientov sa antihypertenzívny účinok vyvíja približne za jednu hodinu po p.o. podaní lisinoprilu a dosahuje vrchol za 6 hodín; potom pozvoľna klesá. Počas doby 24 hodín zotrvá antihypertenzívny účinok spoľahlivejšie u dávok od 20 mg vyššie. Niekedy sa optimálny účinok dosiahne až po 2 alebo 4 týždňoch terapie. Pri dlhodobej terapii si lisinopril udržiava účinnosť. Náhle vysadenie lisinoprilu nevyvoláva rýchly vzostup krvného tlaku. Po vyšších dávkach lisinoprilu sa hypotenzívny účinok dostaví rýchlejšie a je mohutnejší.

Farmakokinetika

Lisinopril sa z tráviaceho traktu absorbuje v nezmenenej forme, maximálnu koncentráciu v sére dosiahne asi za 6 hodín po p.o. podaní. Biologická dostupnosť je asi 25 % (veľmi variabilná - 6 až 60 %), nemení sa príjmom potravy a náplňou tráviaceho ústrojenstva. Lisinopril sa neviaže na plazmatické bielkoviny. Väčšina perorálne podanej dávky sa vylúči nezmenená. Eliminácia lisinoprilu z plazmy je polyfázická. Väčšina látky sa vylúči vo včasnej fáze, po ktorej nasleduje prolongovaná terminálna fáza s polčasom približne 30 hodín; dlhodobé zotrvávanie nízkych koncentrácií látky v tejto terminálnej fáze pravdepodobne predstavuje väzbu lisinoprilu na ACE. Efektívny polčas lisinoprilu je asi 12,6 hodiny, rovnovážneho stavu sa pri pravidelnom podávaní dosiahne v priebehu troch dní. Absorpcia látky nie je ovplyvnená vekom, u starších osôb sa však znižuje clearance lisinoprilu a zvyšuje sérová koncentrácia látky, preto je potrebné primerane znížiť dávkovanie. Lisinopril sa nemetabolizuje v pečeni, a preto nemá žiadne hepatické liekové interakcie.

Klinické štúdie

Účinnosť lisinoprilu bola overená v rade klinických štúdií, zameraných na najrôznejšie aspekty pôsobenia liečiva. Niektoré štúdie sa zaoberali sledovaním stability účinku liečiva v priebehu 24-hodinového intervalu pomocou parametra, označovaného ako smoothness index (SI). Tento index vyjadruje variačnú šírku krvného tlaku v priebehu 24-hodinového monitorovania. Je tak pre hodnotenie stability účinku vhodnejší ako through-to-peak ratio Výsledky hodnotenia SI ukázali, že lisinopril pôsobí vyrovnane (napríklad oproti ramiprilu), stabilita udržiavania TK v priebehu celých 24 hodín znižuje riziko orgánového poškodenia (najvyššie nebezpečenstvo vzniku infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, fatálnej tromboembólie a cievnych mozgových príhod je v skorých ranných hodinách). Podľa klinických štúdií lisinopril zaručuje túto stabilitu aj v kombinácii a znižuje morbiditu a mortalitu na kardiovaskulárne ochorenia. Účinnosť lisinoprilu bola potvrdená v štúdiách u pacientov s esenciálnou i renovaskulárnou hypertenziou, s chronickým ľavostranným srdcovým zlyhávaním, akútnym infarktom myokardu (prevencia srdcového zlyhania). Jedna zo štúdií (EUCLID) potvrdila, že lisinopril spomaľuje progresiu postihnutia obličiek u diabetikov s mikroalbuminúriou. Zaujímavé sú výsledky retrospektívnej štúdie, porovnávajúcej účinok niektorých antihypertenzív na vznik a rast nádorov (sprostredkovaný vplyvom angiotenzínu II na novotvorbu ciev a bunkovú proliferáciu). Štúdia ukázala, že inhibítory ACE (a z nich najviac lisinopril) znižujú v tomto smere morbiditu a mortalitu približne o polovicu.

Indikácie

Diroton sa používa na liečbu hypertenzie (esenciálnej a renovaskulárnej), na liečbu chronického ľavostranného srdcového zlyhania a je indikovaný takisto pri terapii akútneho infarktu myokardu u hemodynamicky stabilizovaných pacientov ako prevencia rozvoja dysfunkcie ľavej komory alebo srdcového zlyhania a k zlepšeniu prognózy prežitia.

Nežiaduce účinky, kontraindikácie, interakcie

Najčastejšie nežiaduce účinky pri užívaní lisinoprilu sú závraty (6,3 %), bolesti hlavy (5,3 %), únava (3,3 %), hnačka (3,2 %), zmeny horných dýchacích ciest (3,0 %) a kašeľ (2,9 %); všetky tieto zmeny boli v klinických štúdiách častejšie po lisinoprile ako po placebe. Prevažná väčšina z nich bola mierna a prechodná. Medzi kontraindikácie patria precitlivenosť na lisinopril alebo pomocné látky obsiahnuté v prípravku, angioneurotický edém vyvolaný inými inhibítormi ACE v anamnéze, hereditárny alebo idiopatický angioedém v anmnéze, gravidita, laktácia. Interakcie: pri kombinácii diuretík s lisinoprilom je antihypertenzívny účinok aditívny. U pacientov s predchádzajúcou liečbou diuretikami, a najmä u pacientov, u ktorých liečba diuretikami bola zahájená pred krátkou dobou, môže niekedy pri kombinácii s lisinoprilom dôjsť k rozvoju výraznej hypotenzie. Riziko hypotenzie sa dá podstatne znížiť, ak sa pred zahájením terapie lisinoprilom vysadí diuretikum. Indometacín môže znížiť antihypertenzívne účinky lisinoprilu.

Dávkovanie

Diroton je k dispozícii vo forme tabliet s obsahom 2,5; 5; 10 a 20 mg lisinoprilu v jednej tablete.
Dávkovanie pri esenciálnej hypertenzii: Úvodná dávka u pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení antihypertenzívami, je 10 mg lisinoprilu 1-krát denne vždy ráno. Dávkovanie sa upravuje v závislosti od reakcie krvného tlaku. Zvyčajná udržiavacia dávka prípravku Diroton je 20 mg 1-krát denne. Plnohodnotný účinok sa obyčajne dostaví za 2 až 4 týždne. Ak dávka 40 mg denne nedostačuje, je vhodná kombinácia s ďalším antihypertenzívom. Nízke dávky diuretika (napr. 12,5 mg hydrochlorothiazidu) majú aditívny účinok.
Dávkovanie pri renovaskulárnej hypertenzii: Najmä u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo so stenózou renálnej artérie u solitárnej obličky môže dôjsť k rozvoju nadmerne silnej hypotenzívnej reakcie po prvej dávke lisinoprilu. Preto sa u týchto pacientov odporúča podať nižšiu úvodnú dávku, a to 2,5 mg, a len pozvoľna ju zvyšovať na dávku udržiavaciu.
Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní: Lisinopril je možné kombinovať s podávaním diuretík alebo digitalisových glykozidov. Úvodná dávka je 2,5 mg vždy ráno. Dávkovanie sa musí postupne upravovať až ku zvyčajnej udžiavacej dávke 5 až 20 mg 1-krát denne.
Dávkovanie pri akútnom infarkte myokardu (AIM): Liečba lisinoprilom sa zaháji v priebehu 24 hodín od vzniku príznakov. Prvá dávka lisinoprilu je 5 mg, za 24 hodín sa podá ďalších 5 mg lisinoprilu, za 48 hodín 10 mg lisinoprilu a ďalej sa pokračuje dávkou 10 mg 1-krát denne. U pacientov so systolickým tlakom 120 mm Hg a nižším pri zahájení liečby alebo v priebehu prvých troch dní po AIM by sa mala použiť nižšia dávka - 2,5 mg lisinoprilu. Lisinopril sa podáva najmenej 6 týždňov.
Keďže vstrebávanie lisinoprilu nie je ovplyvnené príjmom potravy, tablety môžu byť podávané pred jedlom, pri jedle alebo po jedle. Prípravok by mal byť podávaný 1-krát denne a odporúča sa, aby bol užívaný vždy v rovnaký čas.

Literatúra
Mancia G et al. Circulation 1997;95:1464-1470.
Redon J. Blood Pressure Monitoring 1998;3:157-161.
Shimada K. Blood Pressure Monitoring 1997;2:3333-3338.
Boley E. Blood Pressure Monitoring 1997;2:223-231.
Farsang C. Hypertonia Nephrologia 1998;5:3-6.
Balázsi I, et al. Diabetologia Hungarica 1999;7:101-106.
Lever AF, et al. Lancet 1998;352:179-184.

Poznámka: Štatút prípravku: liečivý prípravok, je viazaný na lekársky predpis. Úhrada z prostriedkov verejného zdravotného poistenia: viď Vestník MZ SR. Profil prípravku bol spracovaný kolektívom autorov vedeným profesorom MUDr. Janom Švihovcom, DrSc., a profesorom MUDr. Pavlom Švecom, DrSc., s využitím odbornej literatúry a SPC podľa poslednej revízie.