Makrolidy/azalidy v současnosti

V posledních letech a desetiletích jsou klinici a mikrobiologové konfrontováni se zprávami o rostoucím počtu mikrobiálních druhů rezistentních vůči celé řadě antibiotik. Tento vývoj se nevyhnul ani České republice. Od začátku 90. let, kdy se zvýšila dostupnost moderních antibiotik, se objevují varovné údaje o jejich vysoké spotřebě a o narůstajících rezistencích. To nás musí vést k zamyšlení nad příčinami a následky. Za příčinu tohoto vývoje je často označována vysoká spotřeba perorálně podávaných antibiotik, zvláště makrolidů/azalidů.

V tomto článku shrnujeme informace ze zahraničních publikací o rezistenci a jejím nárůstu u některých běžných bakteriálních patogenů dýchacích cest.
Klinici musí reagovat na změněnou epidemiologickou situaci. Mění se patogeny a jejich vlastnosti, a těmto změnám se musí přizpůsobit i volba antibiotika. Rostoucí procento kmenů produkujících beta-laktamázu, např. u Moraxella catarrhalisHaemophillus influenzae, povede stále častěji lékaře k volbě přípravku odolného vůči beta-laktamázám.
Mění se i spektrum patogenů vyvolávajících nejčastější infekční choroby. Zatímco atypické (intracelulární) patogeny byly dříve považovány za raritní záležitost, dnešní pohled je zcela odlišný. Mnozí poukazují i na vysoké riziko atypických patogenů, a to buď jako jediných původců, nebo v rámci smíšené infekce s účastí Streptococcus pneumoniae či s jinými typickými mikroby. Článek publikovaný nově v časopise Drugs (File, 2003) označuje atypické (intracelulární) patogeny jako časté až nejčastější původce komunitních pneumonií, a to nejen u pacientů, které je třeba hospitalizovat, ale i u ambulantně léčených (až 40 % ve Španělsku u pacientů do 50 let bez komorbidit). V kohortových studiích bylo zjištěno, že tyto patogeny jsou v 7,5 až 50 % příčinou komunitních pneumonií u pacientů vyžadujících hospitalizaci. Tyto nálezy potvrzují i zprávy ze SZÚ Praha, které udávají Mycoplasma pneumoniae jako původce až 40 - 60 % respiračních nákaz. Atypické patogeny lékař při běžném vyšetření nezjistí, a to ani v případě odeslání vzorku od pacienta ke kultivaci. Zůstává tedy pouze možnost speciálních vyšetření, která trvají déle, ovšem s léčbou nelze čekat na jejich výsledek.
V praxi je tedy výhodnější na možnost infekce atypickými patogeny vždy myslet, a to zejména u mladistvých, u pacientů s chronickou obstrukční chorobou plic, kuřáků, starších pacientů a nemocných s oslabeným imunitním systémem (diabetes mellitus, nádorové onemocnění, renální poruchy a další). beta-laktamová antibiotika jsou však ne- účinná u infekcí způsobených mykoplazmaty a chlamydiemi, a léčivy volby při těchto nákazách jsou především makrolidová a tetracyklinová antibiotika.
Hodnocení MIC (minimální inhibiční koncentrace) bylo, je a bude vodítkem pro zjištění stupně citlivosti bakteriálních kmenů u typických patogenů. Nejvyšší důležitost má MIC zejména u těch antibiotik, u nichž koncentrace v séru odpovídají koncentracím ve tkáních, což platí např. u penicilinů a cefalosporinů. V těchto případech lze, na základě laboratorního zjištění citlivosti, predikovat klinickou účinnost antibiotika.
U makrolidů včetně azalidů, ale i u fluorovaných chinolonů je situace složitější. Tato antibiotika dosahují vysokých koncentrací ve tkáních a koncentrace dosahované v séru naprosto nevypovídají o úspěchu či selhání léčby. V případě azithromycinu je ve tkáních dosahováno až 50krát vyšších koncentrací v porovnání se sérovými koncentracemi. Azithromycin navíc vykazuje vysokou koncentraci v monocytech, které pro toto léčivo představují transportní médium. Monocyty se koncentrují v místě infekce, kde je azihtromycin cíleně uvolňován a patogeny fagocytovány vzniklými makrofágy. Koncentrace azihtromycinu zjištěné v monocytech dosahují maximálních koncentrací nad 100 míg/ml a konstantně přetrvávají nad hranicí 32 míg/ml po dobu 10 dní. Tyto koncentrace (co do délky trvání i maximálních hodnot) jsou postačující i k eradikaci běžných respiračních patogenů (například S. pneumoniae) s limitovanou citlivostí vůči azithromycinu. Z výše uvedených důvodů specifické farmakokinetiky makrolidů, zejména azalidů, je doporučováno hodnotit antibiotika tohoto typu spíše podle hodnot maximálních koncentrací dosahovaných v místě infekce, poměru AUC (plocha pod křivkou naměřených hodnot) k MIC či doby, po kterou je koncentrace antibiotika nad hranicí MIC mezi jednotlivými dávkovacími intervaly.
Makrolidy, a zejména azalid azithromycin, jsou podle některých literárních zdrojů označovány jako antibiotika indukující selekci rezistentních kmenů. Na základě práce Kastnerové a Guggenbichlera (1998) byla provedena celá řada obdobně uspořádaných studií s cílem potvrdit či vyvrátit zjištěnou selekci rezistentních kmenů S. pneumoniae po terapii azithromycinem. Autoři jedné ze studií z roku 2002 zjišťovali efekt placeba, clarithromycinu a azithromycinu na orální a fekální mikroflóru u dospělých osob ve věku 18 až 65 let. Vzorky byly odebrány týden před aplikací léků, v den zahájení léčby a potom v předem daných intervalech po dobu 6 týdnů. Autoři neprokázali rozdíl mezi azithromycinem a clarithromycinem v ovlivnění orofaryngeální a intestinální flóry. Zároveň neprokázali (v porovnání s placebem) selekci rezistentních kmenů Streptococcus spp. vůči uvedeným přípravkům. Jiné, dřívější publikace, např. Retsema a spol. (1991), zachování citlivosti vůči azihtromycinu potvrzují. Jaké je tedy vysvětlení pro rozporuplné nálezy Guggenbichlera a ostatních autorů? Jeden z důvodů může být v použité metodice. Guggenbichler při hodnocení citlivosti používá metody E-testu. Právě metoda E-testu a inkubace za přítomnosti oxidu uhličitého může výrazným způsobem zkreslovat hodnoty MIC90 pro S. pneumoniae v případě azithromycinu. Touto cestou lze dospět k falešně pozitivním nálezům rezistence u tohoto patogenu ve vztahu k azithromycinu.
Na základě těchto novějších prací označují dokonce někteří autoři Guggenbichlerův farmakodynamický model ?azithromycinového selekčního okna? za hypotetický, a to právě pro problematickou metodiku a nezohlednění farmakokinetiky včetně vysokých tkáňových a monocytárních koncentrací. Podle informací uvedených na internetovém serveru www.infectweb.com byla v letech 1997/98 citlivost kmenů Haemophilus influenzae na azithromycin ve Velké Británii, Německu, Francii a Itálii 100 %, ve Španělsku 99,7 %. Clarithromycin vykazuje ve stejném období a v týchž zemích rovněž uspokojivou citlivost kmenů H. influenzae, a to nad 91 %. V období 2001/2002 zůstala zachována citlivost na azithromycin, došlo ale k výraznému snížení citlivosti kmenů H. influenzae na clarithromycin. Citlivost kmenů tohoto patogenu na azithromycin zůstala od 98,9 % do 100 % ve většině evropských zemí, včetně Francie a Velká Británie. Naproti tomu u clarithromycinu kleslo procento citlivých kmenů ve Velké Británii na 69,5 %. V evropských zemích došlo tedy v uvedených sledovaných obdobích při zachování citlivosti vůči azithromycinu k nárůstu rezistentních kmenů H. influenzae vůči clarithromycinu. Tak tomu bylo zejména v zemích s jeho vysokou spotřebou, např. v Itálii. Tento vývoj zpochybňuje tvrzení, že by jen azalidy byly zodpovědné za selekci rezistentních kmenů u respiračních patogenů.
Lékem volby při bakteriálních respiračních nákazách jsou v České republice beta-laktamová antibiotika, především amoxicilin, s výjimkou infekcí vyvolaných Streptococcus pyogenes, při nichž je lékem volby penicilin. Makrolidy jsou v těchto indikacích doporučovány pouze při přecitlivělosti na beta-laktamová antibiotika. Lze však uvést i zahraniční zkušenosti s použitím makrolidů II. generace, například azithromycinu a clarithromycinu, v takových indikacích.
Sanchez a spol. (2003) popisují účinnost kombinované terapie u dvou skupin nemocných s komunitní pneumonií. 220 nemocným byl podáván současně cetriaxon a clarithromycin a 383 nemocným ceftriaxon a azithromycin. Účinek léčby byl v obou skupinách dobrý a srovnatelný. Azithromycinová skupina vykazovala nižší procento mortality a kratší hospitalizaci než skupina s clarithromycinem - rozdíly byly statisticky významné. Dobrý klinický výsledek léčby samotným azithromycinem s 90 % vyléčených pacientů s komunitní pneumonií a nálezem S. pneumoniae jako patogenu vyvolávajícího onemocnění uvádějí Plouffe a spol.
V České republice se běžně hodnocení citlivosti na makrolidy provádí pouze s erythromycinem, nikoliv s clarithromycinem a azithromycinem. Průměrná rezistence S. pneumoniae k erythromycinu zůstává až do roku 2001 konstantní, přibližně 3 % (Urbášková a spol.). Citlivost makrolidů vůči S. pneumoniae zůstává tedy vysoká. Naproti tomu se vyvíjí výrazná rezistence na tetracyklin a cotrimoxazol. Výrazně však roste rezistence S. pyogenes vůči erythromycinu, která v roce 2001 dosáhla 16,5 %. U tetracyklinu přesahuje úroveň rezistence S. pyogenes dokonce 30 %, což je velmi negativní vývoj. Makrolidy, ale i ostatní antibiotika, jsou totiž často podávány i u nekomplikovaných faryngitid a tonsilitid - tedy onemocnění, která jsou obvykle virového původu. To je nejen zbytečné, ale i škodlivé. Pokud je faryngitida nebo tonsilitida mikrobiálního původu, je způsobena většinou S. pyogenes a lékem volby je jednoznačně penicilin. Penicilin je vůči S. pyogenes vysoce účinný a rezistence tohoto mikroba na penicilin se neobjevila. Lze tedy předpokládat, že zvyšující se podíl rezistencí vůči mikrobiálním druhům zodpovědným za infekce v dýchacích cestách je způsoben nesprávně indikovanými antibiotiky, a to nejen novými makrolidy.

Závěr

Na základě zhodnocení dostupných literárních údajů a výsledků klinických studií se domníváme, že makrolidy včetně azalidů mají nezastupitelné místo v terapii respiračních infekcí za předpokladu, že jsou indikovány správně a racionálně. Na narůstající rezistenci běžných mikrobních původců respiračních nákaz se jistě podílejí makrolidová antibiotika předpisováním v nevhodných indikacích, ale nemenší význam má i podávání dalších antiinfektiv, která jsou levná, např. doxycyclinu nebo cotrimoxazolu.

Literatura
Urbášková P. Surveillance rezistence k antibiotikům u nejčastějších bakteriálních původců respiračních infekcí v České republice. Remedia 2000;10:195-203.
Havlíčková M, Štumpa A, Otavová M, et al. Závěrečná zpráva pro sezonu 1998 - 2000. Zprávy CEM 5/2000.
Kastner A, Guggenbichler JO. Beeinflussung der körperlichen Flora durch verschiedene Antibiotika. Antibiotika Monitor, Tom XIV - 1998;5:80-83.
File TM, et al. International guidelines for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. Drugs 2003;63(2):181-205.
Retsema JA. Susceptibility and resistance emergence studies with macrolides. Intern J of Antimicrob Agents 1999;11(Suppl 1):S15-S21.
Amsden GW. Pharmacological consideration in the emergence of resistance. Intern J of Antimicrob Agents 1999;11(Suppl 1):S7-S14.
Matute AJ, et al. Double-blind, placebo-controlled study comparing the effect of azithromycin with clarithromycin on oropharyngeal and bowel microflora in volunteers. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:427-431.
Sánchez F, et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin Infect Dis 2003;36:1239-1245.
Plouffe J, et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2000;44(7):1796-1802.

Prof. MUDr. Jiří Havlík, DrSc., MUDr. Jana Skoupá
Infekční klinika FN Na Bulovce, Praha

31.12.2003