Úvod
Herpetické viry (herpesviry) představují skupinu v lidské populaci rozšířených dvouvláknových DNA virů, které vytvářejí po primární infekci u člověka celoživotní latenci. Existuje devět druhů lidských herpesvirů (HHV), které mohou infikovat člověka: virus herpes simplex typu 1 (HSV1), herpes simplex virus typu 2 (HSV2), virus varicella zoster (VZV), cytomegalovirus (CMV), lidský herpesvirus 6A (HHV6A), lidský herpesvirus 6B (HHV6B), virus Epstein-Barrové (EBV), lidský herpesvirus 7 (HHV7) a lidský herpesvirus 8 (HHV8) označovaný také jako herpesvirus Kaposiho syndromu (KSHV). Při primární infekci i reaktivaci se tyto viry chovají jako lytické patogeny, které ničí většinu buněk, které napadají.1,2 Současně latentně infikované buňky úspěšně unikají imunitnímu dozoru v důsledku potlačení exprese a replikace virových genů.3 Konverze viru z latentní do lytické fáze mohou způsobit různé podněty, včetně imunosuprese, koinfekcí nebo psychického stresu.4 Reaktivace herpesvirů způsobená dysfunkcí T lymfocytů u imunokompromitovaných jedinců nebo u pacientů, jejichž imunitní nerovnováha byla spuštěna patologickými procesy jako je covid-19, by mohly vést k dlouhodobým následkům.5,6 Výsledky řady studií svědčí pro významnou roli, kterou hrají autoimunitní faktory a perzistence viru SARS-CoV-2 například ve vývoji postcovidového syndromu. Dlouhodobý patologický stav po infekci tímto virem může být však i důsledkem aktivity více patogenů.4 Z tohoto hlediska by mohla být zvláště významná reaktivace mikroorganismů latentně přítomných v organismu, jako jsou právě herpesviry. Tyto souvislosti nebyly dosud hodnoceny, a proto referovaná metaanalýza má zásadní a průkopnický význam.
Výsledky
Celkem bylo do práce1 zahrnuto 1180 publikovaných článků, z nichž po vyřazení duplicit a dalšího zpřísnění kritérií se do užšího výběru dostalo 128 publikací; finální výběr tvořilo 87 nejpodstatnějších studií a kazuistik. Z nich pak vycházela metaanalýza prevalence aktivních infekcí viry EBV, CMV, HSV, HSV1, VZV a HHV6 v populaci osob, které prodělaly covid-19. Ukázalo se, že nejvyšší prevalence u těchto pacientů byla zjištěna u viru Epstein-Barrové (EBV). Prevalence aktivní infekce EBV v této populaci byla 41 % (95 % CI27 %-57 %). O něco nižší (34 %) byla prevalence aktivní infekce HHV6 (95 % CI=18 %-52 %). Na třetím místě (28 %) byla prevalence aktivní infekce HSV (95% CI=1%-85%), následovala CMV s 25% (95% CI=1%-63%), dále VZV 22% (95% CI=10%-35%) a infekce HSV1 s 18% (95% CI=4%-34%). Dále byla porovnávána prevalence jednotlivých typů herpesvirů v populaci s onemocněním covid-19 a v populaci bez tohoto onemocnění. Analýza ukázala, že pokud nebyla zohledněna závažnost průběhu covidu-19, nedosahovaly rozdíly mezi populacemi statistické signifikance, ale po zohlednění kritéria závažnosti průběhu covidu-19 byla prevalence infekce EBV u osob se závažným průběhem covidu-19 výrazně vyšší než v kontrolní populaci. Kritériem závažnosti průběhu covidu-19 byla hospitalizace na jednotkách intenzivní péče, potřeba mechanické ventilace a fatální průběh onemocnění (OR = 6.45, 95% CI = 1.09-38.13, p=0.040). Pravděpodobnost aktivní EBV infekce u závažně nemocných s covidem-19 byla 6krát vyšší než v kontrolní skupině. U ostatních virů nebyly rozdíly v prevalenci tak výrazné, ale přesto se analýze specifických mechanismů jednotlivých koinfekcí autoři analyticky věnovali (viz níže).
Diskuse
Po téměř třech letech pandemie covidu-19 je evidentní, že kromě viru SARS-CoV-2 jsou průběh akutního onemocnění i jeho následky způsobeny také některými dalšími perzistujícími patogeny.7,8 Pro pochopení tohoto fenoménu je důležitý mechanismus, kterým aktivita jednoho patogenu může vyvolat či zvyšovat virulenci dalšího. Reaktivační kapacita perzistentních patogenů pro stav imunitní dysregulace vyvolané virem SARS-CoV-2 bude vyžadovat další, komplexnější analýzy.8 Referovaná metaanalýza však poskytla první systematický přehled aktivních infekcí lidskými herpesviry u pacientů s covidem-19. Nejvyšší prevalence aktivní infekce HHV v populaci s covidem-19 byla zjištěna ve skupině osob s aktivní infekcí EBV. Ačkoli nebyl rozdíl v prevalenci aktivní infekce EBV, CMV nebo HSV mezi skupinami s onemocněním covid-19 a bez tohoto onemocnění signifikantní, tato prevalence byla nicméně významně vyšší při zohlednění kritéria tíže tohoto onemocnění. U pacientů se závažným průběhem covidu-19 byla zjištěna 6krát vyšší pravděpodobnost reaktivace EBV než u osob bez covidu-19. Infekce virem SARS-CoV-2 výrazně ovlivňuje řadu mechanismů imunitního systému. K těmto poruchám vrozených imunitních funkcí patří například dysregulace iniciace aktivity a/nebo signálních drah interferonu, což vede k hyperaktivitě zánětu a případně i cytokinové bouři.7 Kromě toho může u těchto nemocných docházet k mikrovaskulární dysfunkci a ukládání mikrotrombů důsledkem stimulace hemokoagulační kaskády a multiorgánového poškození.6 Pokud jde o synergický nebo kumulativní dopad infekce SARS-CoV-2 a herpesvirové infekce na klinický průběh covidu-19 a postcovidový syndrom, lze nalézt určité analogie u autoimunitních onemocnění, chronického únavového syndromu, imunosupresivních stavů a dalších patologických stavů. Základní mechanismus, kterým se humánní herpetické viry udržují v latenci, souvisí s regulací interferonu.8 Inhibice reakce hostitele na interferon u infekce virem SARS-CoV-2 může usnadnit aktivaci herpesvirů.9 Navíc lymfocyty, zejména CD4+ T lymfocyty, CD8+ T lymfocyty a NK buňky mohou být u pacientů s covidem-19 vyčerpány bojem s infekcí a jejich počet redukován. To podporuje reaktivaci latentních virových infekcí.6 Několik studií zařazených do této metaanalýzy prokázalo vyšší úmrtnost u pacientů s covidem -19 a souběžné aktivní herpesvirové infekce viry jako je EBV, HSV nebo CMV. Přestože v jiných studiích tato souvislost nebyla tak zjevná, je třeba s možností aktivace latentní herpesvirové infekce u pacientů s covidem-19 počítat.
Analýza mechanismů koinfekce
EBV
Na základě metaanalýzy se aktivní infekce virem EBV ukázala u pacientů s covidem-19 jako nejčastější. I když je pro EBV infekci charakteristická vysoká frekvence v běžné populaci, role tohoto viru v rozvoji různých lymfoproliferativních, onkologických a autoimunitních onemocnění u jedinců s imunodeficiencí je varovná. Po zohlednění závažnosti průběhu covidu-19 metaanalýza ukázala statisticky významný rozdíl v aktivní infekci EBV mezi touto skupinou a kontrolami. Mechanismus komplikovanějšího průběhu onemocnění a dokonce zvýšení mortality u pacientů se souběžnou infekcí virem EBV a virem SARS-CoV-2 je založen na lymfocytopenií indukované neschopnosti buněčného imunitního systému eliminovat patogen. To by mohlo vést k potenciaci rozvoje malignit spojených s EBV infekcí.10 Byla popsána korelace mezi sníženým počtem CD8+ T lymfocytů a počtem NK buněk, virémií EBV a závažností průběhu covidu-19. Role EBV ve vývoji postinfekčních následků by mohla být vysvětlena synergií narušení buněčných a mitochondriálních drah během aktivní infekce EBV a SARS-CoV-2.4 Oba viry se podílí na degradaci jaderného proteinu p53, změně metabolického profilu a mitochondriální biogenezi s trvalou zánětlivou odpovědí, tedy mechanismů, které usnadňují virem EBV indukovanou únavu u ohrožených jedinců. Navíc mezi 26 kazuistikami, které popisovaly souběžnou aktivní infekci viry EBV a SARS-CoV-2, byla řada pacientů s takovými projevy EBV infekce jako jsou lymfoproliferativní onemocnění, lymfadenopatie, splenomegalie, polyneuropatie a infekční mononukleóza.
HHV6
Studie ukázala poměrně vysokou prevalenci (34 %) aktivní infekce HHV6 v populaci s covidem-19. Tato infekce byla potenciálně spojena s různými klinickými obrazy jako je pytiriasis rosea, s neurologickými příznaky, meningitidou a hemofagocytární lymfohistocytózou. Pode některých autorů kožní projevy pozorované u pacientů s covidem-19 jako je erytém, vezikulární erupce, pityriasis rosea, urtikariální léze, makulopapulární erupce, Kawasakiho choroba a další mohou být spojeny nejen s virem SARS-CoV-2, ale také s HHV. HHV6 je neurotropní virus způsobující různé neurologické poruchy jako jsou závratě, epilepsie a encefalitida, a je spojován i se syndromem chronické únavy. Má schopnost měnit strukturu synapsí, nervovou komunikaci, indukovat narušení hematoencefalické bariéry a průniku zánětlivých mediátorů, dendritických buněk a T lymfocytů do mozku. Jednou z komplikací související s infekcí virem HHV6 u pacientů s covidem-19 je virová encefalitida, což je důležité i z hlediska terapie, protože například ganciklovir by mohl být použit v léčbě encefalitidy způsobené HHV6, což by mohlo zlepšit prognózu u tohoto typu pacientů.
HSV
U pacientů s covidem-19 nebo během rekonvalescence z tohoto onemocnění činila prevalence 28 % u HSV virů (18 % u viru HSV1). Výskyt se u těchto pacientů sice statisticky nelišil od běžné populace, ale pacienti s infekcí HSV a covidem-19 (ať už během akutní fáze nebo v období po prodělání této fáze) vykazovali různé klinické obrazy charakteristické pro infekci virem HSV jako jsou kožní léze, stromální a endoteliální keratitida, ztráta zraku, meningitida nebo hepatitida. Jedinci, kteří jsou nositeli viru HSV v době infekce virem SARS-CoV-2, mohou mít větší potíže se zahájením imunitní reakce, která by plně odstranila virus SARS-CoV-2 z tkání. Protein viru HSV označovaný jako ICP0 je schopen přímo narušit interferonovou signalizaci jak blokováním dráhy JAK-STAT, tak downregulací exprese interferonem stimulovaných genů, což může vést k rozvoji chronických symptomů.11
CMV
Aktivní infekce virem CMV v populaci s covidem-19 byla prokázána u 25 % pacientů. I když nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v prevalenci infekce CMV mezi skupinami s covidem-19 a bez něj, kapacita CMV k exacerbaci klinického průběhu a indukci cytokinové bouře existuje a byla již dříve popsána. Mechanismus tohoto jevu zahrnuje narušení diferenciace periferních T lymfocytů a upregulaci zánětlivých cytokinů. Závažná lymfocytopenie u těžké infekce SARS-CoV-2 by mohla vést k reaktivaci CMV, k selhání imunitního systému a k apoptóze T lymfocytů.10 Aktivní infekce virem CMV by mohla být u pacientů s covidem-19 spojena s lymfadenopatií, splenomegalií a kolitidou, pneumonií, kožními lézemi a neurologickými projevy. Identifikace CMV infekce u pacientů s covidem-19 by mohla být účinná při přijímání vhodné protizánětlivé léčby.12
VZV
Předchozí výzkum ukázal, že reaktivace viru VZV (způsobujícího varicellu a herpes zoster) u pacientů s těžkým covidem-19 korelovala s výskytem septického šoku. Virus herpes zoster byl častěji předmětem publikací zabývajících se vakcinací proti covidu-19. Reaktivace VZV je nejčastěji způsobena úbytkem počtu T lymfocytů souvisejícím se stárnutím, může se však objevit také u imunosupresivních stavů, většinou v důsledku lymfopenie a vyčerpání lymfocytů, častého u pacientů s covidem-19.13 Prevalence aktivní infekce VZV v populaci s covidem-19 v referované metaanalýze činila 22 %.
HHV7 a HHV8
Aktivní infekce viry HHV7 nebo HHV8 u jedinců pozitivních na SARS-CoV-2 byly hlášeny sporadicky. Pacienti s infekcí virem HHV7 se častěji objevovali ve studiích, které zahrnovaly pacienty s covidem-19 s centrálními příznaky nebo encefalitidou a pacientů s neurologickými projevy. Neurozánětlivý potenciál viru HHV7 byl dokonce identifikován při pitvě mozku pacienta s Alzheimerovou chorobou. Je třeba mít na paměti onkogenní a angiogenní vlastnosti viru HHV8 u pacientů s příznaky, které jsou charakteristické pro Kaposiho sarkom, ale mohou být zaměněny s jinými stavy pozorovanými u pacientů s covidem-19.14
Závěr
Covid-19 je onemocnění spojené s rizikem rozvoje poruchy rovnováhy imunitního systému. Tato imunitní porucha může vést k reaktivaci latentní infekce lidskými herpetickými viry a k rozvoji patologických stavů s dlouhodobými následky. Vzhledem k prokázané vysoké prevalenci aktivní infekce některými viry z této skupiny u pacientů pozitivních na SARS-CoV-2 (například u EBV byla prevalence 41 %) představuje reaktivace těchto virů u pacientů s covidem-19 důležitý a přitom dosud poměrně málo prozkoumaný problém. Aby byla nalézána optimální terapeutická řešení, je třeba odstraňovat dosavadní mezery ve znalostech ohledně role a důsledků reaktivace herpetických virů během rozvoje covidu-19. K tomu jsou potřebné další studie, které pomohou lépe objasnit tyto souvislosti a promítnout tato zjištění do sféry léčby. Budoucí klinické studie zaměřené na výzkum koinfekce herpesviry a SARS-CoV-2 umožní definovat u tohoto typu pacientů otázky testování (kdo, kdy a jak má být testován) a terapie (jak účinně léčit reaktivace herpetických virů u akutních a dlouhodobých pacientů s covidem-19). Referovaná metaanalýza přispěla k pochopení takových komplexních fenoménů, jako je vzájemné ovlivnění různých souběžných infekcí a dopadu tohoto procesu na imunitní systém.
Literatura
1. Banko A, Miljanovic D, Cirkovic A. Systematic review with meta-analysis of active herpesvirus infections in patients with COVID-19: Old players on the new field. International Journal of Infectious Diseases (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijid.2023.01.036.
2. Croen KD. Latency of the human herpesviruses. Annu Rev Med 1991;42:61–67.
3. Ruiz-Pablos M, Paiva B, Montero-Mateo R, et al. Epstein-Barr virus and the origin of myalgic encephalomyelitis or chronic fatigue syndrome. Front Immunol 2021;12:656797.
4. Shafiee A, Aghajanian S, Athar MMT, et al. Epstein–Barr virus and COVID-19. J Med Virol 2022;94:4040–4042.
5. Smith C, Khanna R. Immune regulation of human herpesviruses and its implications for human transplantation. Am J Transplant 2013;13(Suppl. 3):9–23.
6. Proal A, VanElzakker MB. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front Microbiol 2021;12:698169.
7. Phetsouphanh C, Darley DR, Wilson DB, et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol 2022;23:210–216.
8. Proal A, Marshall T. Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome in the era of the human microbiome: persistent pathogens drive chronic symptoms by interfering with host metabolism, gene expression, and immunity. Front Pediatr 2018;6:373.
9. Le-Trilling VTK, Trilling M. Attack, parry and riposte: molecular fencing between the innate immune system and human herpesviruses. Tissue Antigens 2015;86:1–13.
10. Aghbash PS, Eslami N, Shirvaliloo M, et al. Viral coinfections in COVID-19. J Med Virol 2021;93:5310–5322.
11. Katz J, Yue S, Xue W. Herpes simplex and herpes zoster viruses in COVID-19 patients. Ir J Med Sci 2022;191:1093–1097.
12. Juric I, Katalinic L, Furic-Cunko V, et al. Myelodysplastic syndrome in a kidney transplant recipient after SARSCoV-2 infection: can SARS-CoV-2 induce myelodysplastic syndrome? Int Urol Nephrol 2022;54:1775–1776.
13. Diez-Domingo J, Parikh R, Bhavsar AB, et al. Can COVID-19 increase the risk of herpes zoster? A narrative review. Dermatol Ther (Heidelb) 2021;11:1119–1126.
14. Magri F, Giordano S, Latini A, et al. New-onset cutaneous Kaposi‘s sarcoma following SARS-CoV-2 infection. J Cosmet Dermatol 2021;20:3747–3750.
MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha
30.03.2023
