Význam glutathionu pro imunitní systém

Význam glutathionu pro imunitní systém

Glutathion je nejdůležitějším antioxidantem v lidském organismu. Protože ke vzniku celé řady onemocnění přispívá oxidační stres, má dostatečná hladina glutathionu zásadní význam. V časopise Autoimmunity Reviews vyšel přehledný článek o významu glutathionu pro imunitu a roli deficitu glutathionu při vzniku onemocnění.1 Přinášíme referát o tomto článku.

Glutathion v patofyziologii

Základní fakta

Glutathion je označován jako hlavní antioxidant (master antioxidant) organismu. Chemicky jde o tripeptid (gama-L-glutamyl-L-cysteinyl-glycin). Má dvě formy: redukovanou (GSH) a oxidovanou (glutathionbisulfid, GSSG). Glutathion je syntetizován intracelulárně postupnou adicí cysteinu ke glutamátu a následně glycinu (do reakcí jsou zapojeny enzymy glutamátcysteinligáza, gama-glutamyltranspeptidáza a glutathionsynthetáza). Glutathion je přítomen ve všech orgánech, nejvyšší koncentrace je v játrech, ledvinách a plicích. Za fyziologických okolností jsou přítomny tyto dvě formy v buňce přibližně v poměru 10:1 (GSH/GSSG). Poměr redukovaného a oxidovaného glutathionu v buňkách se často používá jako prediktor antioxidační kapacity buňky. Glutathion je zapojen do celé řady biologických procesů a má významnou roli v detoxikačních reakcích, při ochraně buněk proti škodlivým účinkům oxidantů, především reaktivních sloučenin kyslíku (ROS, reactive oxygen species), které jsou produkovány intracelulárně a při jejich přebytku by došlo k poškození buněk. Dále glutathion působí při ochraně buněk před působením xenobiotik, ale i při ochraně před radiačním poškozením. Thiolová skupina(-SH) cysteinu obsaženého v glutathionu je zapojena do redukčních a konjugačních reakcí, což je jeden z nejdůležitějších mechanismů, kterými glutathion působí. GSH přispívá k odstraňování peroxidů a xenobiotik pomocí katalytického působení GSH-S transferáz (GST) a GSH peroxidáz (GPx). Glutathion je také zapojen do regulace buněčného cyklu. Hladina GSH v cytosolu se pohybuje v rozmezí 1–10 milimolů/litr, plazmatická hladina v řádu mikromolů/litr. Intracelulární hladina je tedy významně vyšší, což dále dokumentuje jeho vitální význam pro přežití buněk. Kromě toho, že působí antioxidačně, má glutathion i významný protizánětlivý účinek.

Glutathion a imunitní systém

Glutathion má zásadní význam pro imunitní systém především proto, že je potřebný pro adekvátní funkci různých druhů imunitních buněk, především lymfocytů. Proto při deficitu glutathionu v organismu dochází k rozvoji řady onemocnění, v jejichž patogenezi hraje roli imunitní systém. Deficit glutathionu vede například k tomu, že funkce lymfocytů CD8+ a funkce cytotoxických lymfocytů jsou inhibovány. V molekulárním mechanismu tohoto jevu hraje roli například nukleární transkripční faktor kappa B (NF kappaB), jehož snížená translokace se účastní patogeneze řady zánětlivých onemocnění spojených s poruchami imunity. Deficit GSH a narušený buněčný redoxní potenciál mohou ovlivnit translokaci tohoto transkripčního faktoru a tím přispět i ke vzniku onemocnění. Nedostatek GSH může patologicky modulovat imunitní systém také prostřednictvím inhibování transdukce zprostředkované interleukinem 1 (IL-1) a dalšími způsoby. Nedostatek GSH negativně ovlivňuje řadu funkcí T lymfocytů (například jejich proliferaci a cytotoxickou aktivitu) a NK buněk. Výzkum ukazuje, že deplece glutathionu může mít za následek nerovnováhu Th1/Th2 lymfocytů s výslednou převahou prozánětlivé aktivity. Deplece glutathionu také vede k neadekvátní aktivaci komplementového systému se zvýšením produkce ROS a rozvojem oxidačního stresu, který dále podporuje prozánětlivé procesy. 

Deficit glutathionu jako etiopatogenetický faktor

Autoimunitní choroby a deficit glutathionu

Řada onemocnění, zvláště ze skupiny zánětlivých, imunitně podmíněných chorob je spojena s oxidačním stresem. V rozvoji těchto onemocnění hraje roli také deficit glutathionu, protože právě glutathion je hlavním faktorem, který působí v organismu proti vzniku oxidačního stresu.2 Výzkum ukázal, že snížení hladiny GSH v organismu je spojeno s urychleným stárnutím a patogenezí řady onemocnění jako je revmatoidní artritida (RA), systémový lupus erythemotosus (SLE), autoimunitní theroiditida, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, Alzheimerova choroba, katarakta, syndrom respirační tísně (respiratory distress syndrome).3,4

Deficitem glutathionu způsobený oxidační stres vede totiž k produkci škodlivých vedlejších metabolických produktů, které přispívají ke vzniku vysoce imunogenních sloučenin a rozvoji onemocnění jako je RA nebo SLE. Ale i u rozvinutých autoimunitních onemocnění, jako je AIDS, může snížená hladina glutathionu přispět k vyššímu výskytu infekčních komplikací; jak ukázal výzkum, tento stav lze zlepšit podáváním GSH. Dalším onemocněním, pro jejichž průběh má deplece glutathionu patogenní následky, je Crohnova choroba. U tohoto autoimunitního onemocnění se zánětlivou složkou byly nalezeny ve střevní stěně zóny se sníženým obsahem GSH. Deficit glutathionu byl nalezen také u pacientů s akutním infarktem myokardu a familiární formou ischemické choroby srdeční (ICHS), tedy dvou onemocnění spojených s aterosklerózou, v jejíž etiologii hraje roli zánětlivý proces a v současnosti se ukazuje, že má i autoimunitní rysy.5 Tyto etiologické faktory mají vliv také na rozvoj poruch glukózové tolerance a diabetu, jehož rozvoj, jak se ukázalo, podporuje snížená hladina GSH.6

Další onemocnění spojená s deplecí glutathionu

Výzkum ukázal, že existuje skupina dědičných onemocnění spojených s vrozenou poruchou syntézy glutathionu. Ke známkám těchto chorob patří mentální retardace, neuropsychiatrické dysfunkce, periferní neuropatie, myopatie, aminoacidurie, metabolická acidóza, hemolytická anemie a/nebo hepato-splenomegalie. Stav pacientů s těmito chorobami záleží na míře deficitu GSH, a lze jej ovlivnit adekvátní suplementací glutathionu. Progrese některých neurodegenerativních onemocnění jako je Parkinsonova choroba může být spojena s deplecí GSH a následným oxidačním stresem, respektive vzestupem hladiny ROS. Také některé onkologické choroby, jaterní onemocnění a cystická fibróza patří mezi onemocnění spojované s poruchou syntézy glutathionu, která může být i faktorem determinujícím progresi těchto onemocnění.2

Závěr: důležitost suplementace glutathionu

Výzkum i klinická praxe ukázaly, že oxidační stres přispívá ke vzniku chronického zánětu a onemocnění souvisejících s poruchami imunity, především autoimunitních chorob. Ze zásadní role glutathionu v antioxidační ochraně organismu vyplývá, že jeho nedostatek zvyšuje riziko vzniku celé řady onemocnění, z nichž některá byla v tomto článku zmíněna. V jejich prevenci i léčbě je nejvýznamnějším faktorem zvýšení antioxidační ochrany buněk. Jednou z možností je přímé doplnění antioxidantů, z nichž vedle vitaminu C je velmi významný právě glutathion. Jednou z cest je intravenózní aplikace, ale i při perorálním podávání se podle dosavadních studií glutathion dobře vstřebává ze střeva. Řada studií prokázala, že suplementace GSH může být účinná nejen v prevenci onemocnění spojených s nedostatkem tohoto antioxidantu, ale i jako adjuvantní součást léčby uvedeného typu chorob. Suplementace glutathionu za účelem vyrovnání jeho snížených hladin je proto velmi důležitou strategií pro prevenci a léčbu autoimunitních a dalších onemocnění, na jejichž vzniku se podílí oxidační stres.

Literatura

1. Perricone C, De Carolis C, Perricone R. Glutathione: A key player in autoimmunity. Autoimmunity Reviews 2009;8:697-701.
2. Townsend DM, Tew KD, Tapiero H. The importance of glutathione in human disease. Biomed Pharmacother 2003;57:145–55.
3. Burek CL, Rose NR. Autoimmune thyroiditis and ROS. Autoimmun Rev 2008;7:530–7. 
4. Griffiths HR. Is the generation of neo-antigenic determinants by free radicals central to the development of autoimmune rheumatoid disease? Autoimmun Rev 2008;7:544–9.
5. Matsuura E, Hughes GR, Khamashta MA. Oxidation of LDL and its clinical implication. Autoimmun Rev 2008;7:558–66.
6. Samiec PS, Drews-Botsch C, Flagg EW, et al. Glutathione in human plasma: decline in association with ageing, age-related macular degeneration, and diabetes. Free Radic Biol Med 1998;24:699–704.


MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha

04.07.2022