Citikolin v léčbě neurologických onemocnění: systematický přehled

Citikolin v léčbě neurologických onemocnění: systematický přehled

Citikolin je tělu vlastní látka s protizánětlivým účinkem a neuroprotektivními vlastnostmi. V časopise Nutrients byl publikován článek, který shrnuje data o prospěšnosti citikolinu v regeneraci neuronů, vlivu na kognitivní funkce a další oblasti. Mapuje současné možnosti podávání citikolinu v léčbě neurologických onemocnění. Přinášíme souhrn nejdůležitějších informací, který tento článek obsahuje.1

Úvod

Citikolin (cytidin-5-difosfocholin, CDP-cholin) je sloučenina syntetizovaná v lidském organismu, která je dostupná také ve formě nutričních doplňků. Po podání se v organismu metabolizuje na cytidin a cholin a stává se substrátem pro syntézu fosfatidylcholinu v neuronech. Vykazuje neuroprotektivní vlastnosti díky zvýšení hladiny sirtuinu-1, který reguluje metabolickou homeostázu a stárnutí neuronů, což v důsledku příznivě působí na neurony postižené neurodegenerativními onemocněními jako je Parkinsonova a Alzheimerova choroba (AD). Další mechanismus souvisí s ovlivněním hladin neurotransmiterů v synapsích. Citikolin zvyšuje hladinu dopaminu, serotoninu a noradrenalinu v centrálním nervovém systému, což přispívá k neuroprotekci při hypoxii. Cholin slouží jako substrát pro syntézu acetylcholinu, který má neuroprotektivní účinek, a snižuje hladinu glutamátu, který je působením na N-methyl-D-aspartátový receptor zodpovědný za poškození mozku při ischemii. Citikolin je navíc prostředníkem k syntéze neuropotektivního fosfatidylcholinu. Protizánětlivý efekt skrze inhibici fosfolipázy A2 je dalším pravděpodobným mechanismem účinku. Fosfolipáza A2 se podílí na vzniku kyseliny arachidonové, která přispívá ke vzniku zánětu a reaktivních forem kyslíku (ROS). Inhibicí fosfolipázy A2 tak citikolin snižuje zánět, tvorbu ROS a poškození neuronů.

Citikolin a cévní mozková příhoda

Cévní mozková příhoda (CMP) je jedním z nejčastějších patologických stavů, který může vést k závažným neurologickým poruchám. K hodnocení účinnosti terapie se používají škálovací systémy jako Barthelův index (BI), National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) a modifikovaná Rankinova škála (mRS). NIHSS a mRS se používají k posouzení tělesné dysfunkce u pacientů po iktu, přičemž čím vyšší skóre, tím horší dysfunkce. BI slouží k hodnocení schopnosti zvládat základní úkony a čím vyšší je výsledek na škále, tím lépe respondent funguje.

Mehta a kol. podávali citikolin, edaravon, minocyklin a cerebrolysin pacientům s ischemickou CMP. Ve skupině s citikolinem bylo skóre NIHSS na začátku 14,00, zatímco po 11 dnech 8.90 a po 90 dnech 3.53 a všechny výsledky vyšly signifikantně.2 Další studie zkoumala vliv citikolinu na riziko exitu 90 dní po CMP včetně frekvence výskytu neneurologických komplikací během hospitalizace. Při hodnocení mRS měli pacienti s citikolinem po 30 dnech významně nižší skóre a léčba citikolinem byla spojena s nižším rizikem 30denní a 90denní mortality a nižší mírou komplikací.3

Studie Alvareze-Sabína et al. zkoumala účinek citikolinu na kvalitu života (QoL) lidí po ischemické CMP pomocí škály EuroQoL-5D.4 Pacienti s citikolinem měli významně lepší QoL, navíc absence léčby byla prediktorem špatné až velmi špatné QoL. Po 2 letech měli pacienti s citikolinem méně kognitivních poruch. Cho a kol. provedli studii s 4191 pacienty, v které jim byl aplikován citikolin do 24 hodin po CMP (časná skupina) a později než 24 hodin (pozdní skupina).5 Hodnoty S-NIHSS a s-BI byly v 6. týdnu podávání citikolinu významně lepší než na začátku u časné skupiny. Účinnost terapie byla závislá na dávce a zlepšení bylo významnější u dávky ≥ 2000 mg/den. BI skóre po 12 týdnech bylo 56 pro placebo, 71 pro 500 mg, 55 pro 1000 mg a 65 pro 2000 mg léčby. K úplnému zotavení po 12 týdnech došlo u 53 % ze skupiny s denní dávkou 500 mg, 29 % ze skupiny s dávkou 1000 mg a 45 % ze skupiny s dávkou 2000 mg.

Další studie zkoumala vliv podání citikolinu na hladiny neurofilament a fibrilárních proteinů (FP) u pacientů po ischemické CMP spojené s fibrilací síní. FP jsou citlivé markery poškození mozkové tkáně a účinnosti neuroprotekce a neurofilamenta jsou považována za marker neuronální smrti a jsou užitečná při stanovení prognózy po CMP. Citikolin významně snížil hladiny neurofilament a FP a prokázal ochranný účinek na astrocyty a neurony.6 Kolem 1000 pacientů v multicentrické studii ICTUS dostávalo citikolin po dobu 6 týdnů po ischemické CMP. 90 dní po zahájení léčby dosáhli pacienti s citikolinem lepšího mRS a NIHSS.7 Ve většině studií měl citikolin významně příznivý dopad na klinické parametry a molekulární změny.

Citikolin a kognitivní funkce: prevence a léčba demence

Kognitivní funkce zahrnují paměť, pozornost, řeč a další složitější funkce jako abstraktní myšlení, posuzování a kalkulace. Důležitým aspektem při hodnocení léčiv jsou zlepšení stavu, schopnost učení nebo práce. K hodnocení kognice se používá mnoho škál, například Mini Mental State Examination (MMSE) nebo screeningový test mentálních funkcí a demence, kde čím vyšší skóre, tím více je kognice zachována. K dalším testům patří test základních všedních činností (ADL) a testinstrumentálních všedních činností (IADL). ADL hodnotí každodenní činnosti jako je hygiena a výživa, IADL zahrnuje činnosti, které zvyšují soběstačnost jedinců a zlepšují QoL. Vyšší skóre v obou testech ukazuje lepší funkce. Test NPI hodnotí typické neuropsychiatrické symptomy jako je změna nálady, chování a vnímání podnětů. Vyšší skóre souvisí s vyšší intenzitou symptomů. K hodnocení deprese se používá geriatrická škála deprese (GDS), kde platí, že čím vyšší skóre, tím závažnější deprese.

V jedné studii byl citikolin kombinován s rivastigminem u pacientů se smíšenou demencí a AD na začátku a ve 3. a 9. měsíci studie pomocí MMSE, ADL, IADL, NPI a GDS. Na začátku nebyly žádné rozdíly mezi skupinami, ale ve 3. a 9. měsíci bylo MMSE u citikolinu významně lepší.8 Ve výzkumu u pacientů s mírnou vaskulární demencí (MMSE ≥ 21) došlo mezi skupinami ve 3. a 9. měsíci k prudkému zlepšení GDS ve skupině citikolinu. Citikolin byl kombinován i s inhibitorem acetylcholinesterázy u pacientů s AD a v léčené skupině bylo dosaženo vyšších hodnot MMSE.9 Ve studii Spires et al. byl hodnocen účinek léku na paměť u zdravých dobrovolníků.10 K hodnocení byl použit test logické paměti Wechsler Memory Scale. Po 3 měsících měli pacienti s relativně neefektivní pamětí významně lepší výsledky v testu opožděné logické paměti ve srovnání s výchozími hodnotami. Další studie hodnotila vliv citikolinu na motorické funkce a pozornost u teenagerů pomocí testu označovaného jako Finger Tap Test (FTT). Při testu subjekt klepne na tlačítko co nejrychleji během určitého času. K hodnocení pozornosti byl použit Ruff 2/7 Selective Attention Test (RSAT) a Computerized Performance Test II (CPT-II), zaměřený na schopnost soustředit se. Hodnoty FTT, CPT-II a RSAT byly vyšší ve skupině citikolinu po 28 dnech podávání; citikolin tak zlepšil motorické funkce, pozornost a snížil impulzivitu.11

Výsledky všech uvedených studií ukázaly, že citikolin je účinně zlepšuje kognitivní funkce. U pacientů s demencí různého původu inhiboval citikolin progresi onemocnění, zlepšil každodenní fungování pacientů, zlepšoval kognitivní funkce i u zdravých jedinců.

Citikolin u pacientů po traumatickém poranění mozku (TBI)

Úrazy hlavy jsou významnou příčinou invalidity a úmrtnosti. Ve studii Trimmela a kol. bylo 67 pacientům s TBI na jednotce intenzivní péče (JIP) podán citikolin.12 Mortalita na JIP byla 5% u citikolinu a 24% u kontrol, mortalita během hospitalizace byla 9% a 24%. Šestiměsíční mortalita ve skupině s citikolinem byla 13% (u placeba 28%). Pacienti, kterým byl podáván citikolin, měli vyšší šance přežití na JIP, v nemocnici a přežití po 6 měsících léčby.

Citikolin v regeneraci periferních nervů po poranění a léčbě neuropatické bolesti

Jedna z nejčastějších příčin poškození periferních nervů a výskytu neuropatické bolesti jsou degenerativní změny. Použití citikolinu bylo dosud studováno na animálních modelech. Studie zkoumala vliv citikolinu (v koncentraci 100 umol/l a dávce 0,4 a 0,8 ml) na regeneraci poškozeného sedacího nervu. Po 4 týdnech léčby se neuropatická bolest objevila pouze u 2 z 10 laboratorních zvířat (potkanů) ve skupině s 0,4 ml citikolinu a u 4 z 10 zvířat ve skupině 0,8 ml. Citikolin byl účinný při zmírnění neuropatické bolesti a snížení motorického deficitu.13 V jiné studii dostávali potkani s poraněným sedacím nervem citikolin ve 3 dávkách: 300, 600 a 900 mmol/kg po 4, 8 a 12 týdnů. V dávce 900 mmol/kg vedl citikolin ke zlepšení funkce sedacího nervu v 8. i 12. týdnu a v dávce 600 mmol/kg způsobil zlepšení po 12 týdnech. Histologické vyšetření ve skupině 900 mmol/kg citikolinu ukázalo výrazně hustší síť axonů a více myelinizace.14 Jiná studie hodnotila vliv citikolinu na neuropatickou bolest vzniklou po podávání oxaliplatiny (OXA).15 Citikolin snížil riziko vzniku neuropatické bolesti (zvýšil práh bolesti) na dávce závislým způsobem. Citikolin podporuje regeneraci nervů a snižuje neuropatickou a zánětlivou bolest. Výsledkem byla rychlejší a intenzivnější regenerace nervů, která byla viditelná na makroskopických i mikroskopických snímcích. Po podání citikolinu byla pozorována hustší síť axonů a snížené koncentrace a aktivita metaloproteináz.

Závěr

Tento systematický přehled ukázal širokou škálu využití citikolinu u neurologických patologických stavů. U demence je užitečný především pro inhibici progrese onemocnění a zvrácení nepříznivých změn. Citikolin zlepšil paměť a další kognitivní funkce u zdravých dobrovolníků a ukázal se jako slibný lék na snížení neuropatické bolesti a urychlení regenerace nervů.
 

Literatura

1. Jasielski P, Piedel F, Piwek M, et al. Application of Citicoline in Neurological Disorders: A Systematic Review. Nutrients 2020;12:3113.
2 Mehta A, Mahale R, Buddaraju K, et al. Efficacy of Neuroprotective Drugs in Acute Ischemic Stroke: Is It Helpful? J Neurosci Rural Pr 2019;10:576–581.
3. Leon-Jimenez C, Chiquete E, Cantu C, et al. Citicoline for acute ischemic stroke in Mexican hospitals: A retrospective postmarketing analysis. Methods Find. Exp Clin Pharm 2010;32:325–30.
4. Álvarez-Sabín J, Santamarina E, Maisterra O, et al. Long-Term Treatment with Citicoline Prevents Cognitive Decline and Predicts a Better Quality of Life after a First Ischemic Stroke. Int J Mol Sci 2016;17:390.
5. Cho H.-J, Kim Y. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: Drug surveillance study in 4,191 cases. Methods Find Exp Clin Pharm 2009;31:171.
6. Tykhomyrov AA, Kushnir YS, Nedzvetsky VS, et al. Citicoline affects serum angiostatin and neurospecific protein levels in patients with atrial fibrillation and ischemic stroke. Ukr Biochem J 2019;91:34–45.
7. Yu C, Zelterman D. A parametric meta-analysis. Stat Med 2019;38:4013–4025.
8. Castagna A, Cotroneo AM, et al. The CITIRIVAD Study: CITIcoline plus RIVAstigmine in Elderly Patients Affected with Dementia Study. Clin Drug Investig 2016;36:1059–65.
9. Gareri P, Castagna A, Cotroneo AM, et al. The Citicholinage Study: Citicoline Plus Cholinesterase Inhibitors in Aged Patients Affected with Alzheimer’s Disease Study. J Alzheimer’s Dis 2017;56:557–565.
10. Spiers PA, Myers D, Hochanadel GS, et al. Citicoline Improves Verbal Memory in Aging. Arch Neurol 1996;53:441–448.
11. McGlade E, Agoston AM, DiMuzio J, et al. The Effect of Citicoline Supplementation onMotor Speed and Attention in Adolescent Males. J Atten Disord 2015;23:121–134.
12. Trimmel H, Majdan M, Wodak A, et al. Citicoline in Severe Traumatic Brain Injury: Indications for Improved Outcome: A Retrospective Matched Pair Analysis From 14 Austrian Trauma Centers. Wien Klin Wochenschr 2018, 130, 37–44.
13. Emril DR, Wibowo S, Meliala L, et al. Cytidine 50-diphosphocholine administration prevents peripheral neuropathic pain after sciatic nerve crush injury in rats. J Pain Res 2016;9:287–291.
14. Kaplan T, Kafa IM, Cansev M, et al. Investigation of the dose-dependency of citicoline effects on nerve regeneration and functional recovery in a rat model of sciatic nerve injury. Turk Neurosurg 2013;24:54–62.
15. Kanat O, Kanat D, Bagdas D, et al. Preclinical evidence for the antihyperalgesic aktivity of CDP-choline in oxaliplatin-induced neuropathic pain. J Buon J Balk Union Oncol 2013;18:1012–1018.


PharmDr. Marek Lapka / MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Ústav farmakologie 3.LF UK / Edukafarm, Praha

08.04.2022