Možnosti působení vitaminu C u onkologických onemocnění: tři oblasti
Možnosti využití vysokodávkovaného vitaminu C (především intravenózní aplikace dávek v řádu gramů) u onkologických pacientů jsou založeny na několika mechanismech účinku. Tyto účinky lze schematicky shrnout do tří skupin.
První oblast tvoří účinky na reaktivní sloučeniny kyslíku (kyslíkové radikály, ROS). Vůči zdravým tkáním vitamin C působí antioxidačně, pomáhá chránit tyto tkáně před agresivním působením některých typů onkologické léčby (např. chemoterapie, radioterapie). Na druhé straně byl prokázán u některých typů maligních buněk i protinádorový účinek vitaminu C; mechanismem tohoto účinku je jeho schopnost působit (v důsledku odlišného mikroprostředí v okolí těchto buněk) na tyto buňky selektivně prooxidačně a cytotoxicky. Tím může podpořit účinky standardní onkologické terapie.
Druhou oblast účinků vysokodávkovaného vitaminu C představuje působení na maligní buňky v epigenetické oblasti, tedy ve skupině účinků, ovlivňujících expresi genomu těchto buněk. Jedním z mechanismů epigenetického působení vitaminu C je zvýšení aktivity tzv. TET enzymů. Například vitamin C zvýšením aktivity těchto enzymů zvyšuje expresi tumor supresorových genů buněk lymfomu tím zvyšuje jejich chemosenzitivitu (citlivost na chemoterapii). Dále vitamin C má schopnost regulovat expresi nukleárního faktoru kappa B – transkripčního faktoru, který hraje významnou roli v onkogenezi. Dalším epigenetickým mechanismem, kterým vitamin C může působit protinádorově, je ovlivnění exprese microRNA (miRNA), skupiny nekódujících malých molekul RNA, které kontrolují expresi genů na posttranskripční/translační úrovni. Právě regulace těchto molekul miRNA je narušena u některých maligních onemocnění a vitamin C má potenciál tyto patologické změny ovlivnit.
Třetí oblastí účinků, kterými může vitamin C ovlivnit účinnost základní onkologické léčby, je jeho podpůrné působení na protinádorovou imunitu. Těchto účinků je celá řada, například podpora proliferace a diferenciace NK buněk. Dalším mechanismem, kterým vitamin C zvyšuje protinádorovou imunitu je zvyšování exprese MHC class I na nádorových buňkách, kterým vitamin C zvyšuje rozpoznatelnost těchto buněk T lymfocyty, jež pak mohou na maligní buňky působit cytotoxicky. Tímto mechanismem vitamin C omezuje únik maligních buněk imunitnímu systému (immune escape). Dalším mechanismem, kterým askorbát působí proti úniku maligních buněk imunitnímu systému, je down-regulace interleukinu-18, cytokinu, který v úniku maligních buněk imunitnímu systému hraje důležitou úlohu. Zvyšuje i aktivaci a diferenciaci tzv. Vγ9Vδ2 T lymfocytů, tedy buněk, které se vyznačují významnou protinádorovou aktivitou.
Blokáda kontrolních bodů v protinádorové imunoterapii
Právě některé z účinků vitaminu C na imunitní systém mohou výrazně přispět ke zvyšování účinnosti onkologické imunoterapie. Jednou z oblastí této imunoterapie je působení na molekuly, které se za normálních okolností objevují na cytotoxických T lymfocytech po aktivaci a které slouží k regulaci imunitní reakce, aby se předešlo autoimunitnímu poškození. Tento typ léčby se označuje jako blokáda kontrolních bodů (immune checkpoint blockade, IBD). Nádory potlačují imunitní odpověď aktivací tzv. kontrolních bodů (checkpointů) nebo přijetím takových vlastností, které jim umožňují aktivně uniknout odhalení imunitním systémem. Příkladem checkpointů je protein programované buněčné smrti PD-1 nebo cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4). Povrchový receptor PD-1 je exprimován T-lymfocyty při aktivaci v rámci primingu nebo při jejich expanzi.
Za fyziologických okolností brzdí aktivace PD-1 kaskády prostřednictvím ligandů PD-L1 a PD-L2 na některých typech normálních buněk imunitní odpověď zprostředkovanou T-lymfocyty, aby nedošlo k jejich poškození protrahovanou imunitní odpovědí. Nabídka PD-L1 a PD-L2 nádorově změněnými buňkami umožňuje jejich uniknutí z imunologického dohledu. Komplementárně s PD-1 v regulaci imunitní odpovědi působí i CTLA-4, jenž působí jako negativní regulátor aktivace T-lymfocytů, tedy inhibuje proliferaci a infiltraci těchto buněk do nádorové tkáně. Dále v nádorovém mikroprostředí dochází často k akumulaci regulačních T lymfocytů exprimujících tyto molekuly. Regulační T lymfocyty tlumí protinádorovou imunitní odpověď. Blokáda kontrolních bodů monoklonálními protilátkami pak vede k převaze aktivity cytotoxických lymfocytů, které se tak mohou déle uplatňovat v protinádorové imunitní reakci. K těmto monoklonálním protilátkám patří např. inhibitory PD-L1 atezolizumab, avelumab a durvalumab; inhibitory PD-1 nivolumab a pembrolizumab, k inhibitorům CTLA-4 ipilimumab a tremelimumab.
Vitamin C má potenciál podpořit některé mechanismy imunoterapie
Jak bylo uvedeno, vitamin C svými účinky může podporovat řadu komponent protinádorové imunity. Autoři referovaného článku uvádějí, že díky těmto účinkům má vitamin C potenciál v tom, že může pomoci překonat rezistenci některých nádorových buněk vůči inhibitorům/blokátorům imunitních checkpointů, např. inhibitorům CLTA-4 a PD-L1/PD-1. Jak autoři konstatují, svými účinky vitamin C může u některých typů onkologických onemocnění přispět k podpoře nasazené imunoterapie. Výzkumné studie ukázaly, že vitamín C reguluje několik mechanismů vyvinutých maligními buňkami, aby unikly imunitnímu dohledu T lymfocytů a odolávaly blokádě checkpointů. V uvedeném článku je diskutováno působení vitaminu C na imunitní systém a jeho potenciální roli při posilování onkologické imunoterapie prostřednictvím několika oblastí působení na imunitu: jeho působení v oblasti na kyslíkové radikály, schopnosti modulovat epigenetické faktory a jeho schopnost regulovat samotnou imunitní reakci, například prostřednictvím ovlivnění exprese různých cytokinů zapojených do imunitní odpovědi. Podle autorů článku další výzkum, který umožní dokonalejší pochopení role vitaminu C v působení proti imunitní "sebeobraně" maligních buněk, připravuje cestu k vývoji nových kombinovaných terapií, které by zlepšily odpověď pacientů na onkologickou imunoterapii.
Literatura
Bedhiafi T, Inchakalody VP, Fernandes Q, et al. The potential role of vitamin C in empowering cancer immunotherapy. Biomed Pharmacother 2022;146:112553.
MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha
28.01.2022
