Glutathion a další antioxidanty jako součást terapie pneumonie u pacientů s COVID-19

Glutathion a další antioxidanty jako součást terapie pneumonie u pacientů s COVID-19

Onemocnění COVID-19 může vyústit do závažného stavu, spojeného s tzv. syndromem cytokinové bouře. Tento stav se může projevovat různým způsobem, od virové pneumonie, akutního syndromu dechové tísně (ARDS), až po multiorgánové selhání. Léčba pneumonie spojená s COVID-19 je řešena především kyslíkovou terapií a asistovanou plicní ventilací, farmakoterapie je experimentální, užívána jsou především léčiva ze skupin antimalarik a antivirotik, dosavadní výsledky jsou rozporné. Proto se experimentuje i s dalším látkami, z nichž některé by mohly základní terapii doplňovat. Mezi nově zkoušenými látkami je i glutathion, látka, která jako intracelulární antioxidant má schopnost svým působením na oxidativní stres působit protizánětlivě. 

V časopise Respiratory Medicine Case Reports byl publikován článek, v kterém autoři referují o účincích glutathionu a látkách, které metabolismus glutathionu ovlivňují (N-acetyl cystein a kyselina alfa-lipoová) na průběh pneumonie u pacientů s onemocněním COVID-19.1

Patofyziologie ARDS

Součástí patofyziologického podkladu ARDS je zánětlivý proces a zvýšená permeabilita alveolárního endotelu, která vede k plicnímu edému, závažné hypoxémii a poruše exkrece oxidu uhličitého. Je uvolňováno zvýšené množství prozánětlivých cytokinů, například Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α), Interleukin 1 beta (IL-1β), Interleukin 6 (IL-6), Interleukin 8 (IL-8), dochází k aktivaci neutrofilů a produkci mediátorů, které závažnost poškození plic prohlubují a přispívají ke zhoršení klinického stavu. Vzniká vysoké množství volných radikálů, které nestačí endogenní antioxidační kapacita buněk neutralizovat a plicní tkáň je těmito radikály dále poškozována. Základním předpokladem transkripce genů řady prozánětlivých mediátorů spojených se vznikem ARDS je aktivace nukleárního faktoru kappaB (NF-κB). Výzkum ukázal, že glutathion a některé antioxidanty, např. N-acetyl-cystein (NAC) kyselina alfa-lipoová (ALA) které metabolismus glutathionu regulují, snižují produkci a signalizaci NF-κB.

Glutathion

Nově byla publikována klinická zkušenost (kazuistická sdělení) s podáváním glutathionu a dalších antioxidantů pacientům s COVID-19 jako doplňku základní terapie.1 Autoři v této své experimentální léčbě vycházejí ze zjištění, že u řady závažných onemocnění byla zjištěna přítomnost primárního deficitu glutathionu (např. u diabetu, kardiovaskulárních a respiračních) s tendencí ke vzniku oxidativního stresu; podle autorů u COVID-19 lze přepokládat obdobný proces, který může vést k intenzivnímu prozánětlivému stavu  v plicích a dalších orgánechn a může vést k rozvoji ARDS a multiorgánovému selhání s fatálními následky. Řada studií ukázala, že muži jsou náchylnější k deficitu glutathionu než ženy. To může být důvodem, proč muži jsou náchylnější k oxidativnímu stresu a průběh COVID-19 u nich bývá často horší než u žen. Bylo prokázáno, že antioxidativní působení glutathion chrání imunitní buňky a přispívá k optimální funkci imunity. V literatuře existují důkazy, že glutathion inhibuje replikaci různých virů v různých stádiích jejich životního cyklu, a tím snižuje virovou nálož hostitele, což může vést k zabránění rozvoje masivního uvolnění prozánětlivých cytokinů (cytokinové bouře) v plicích. Na protivirové působení glutathionu autoři usuzují i z publikované  studie, v které bylo demonstrováno, že 6měsíční podávání prekursoru glutathionu N-acetylcysteinu (NAC) významně snižovalo výskyt příznaků chřipky a chřipkovitých onemocnění, zvláště u rizikových osob ve vyšším věku.2-8

Kazuistiky  

Zmíněné kazuistické sdělení1 referuje o dvou pacientech z New Yorku s Lymskou nemocí a přidruženými koinfekcemi (infekcemi přenášenými klíšťaty), u kterých se projevily klinické známky dyspnoe a radiologický nález odpovídající plicnímu postižení u COVID-19. Pacientům byl podán glutathion v dávce 2g (perorálně nebo intravenózně), což se projevilo významným zlepšením respiračních příznaků.

Jeden z referovaných pacientů byl 53letý muž as anamnézou Lymské boreliózy, infekcí dalšími infekcemi přenášenými klíšťaty (babezióza) a řadou dalších komorbidit (např. hypothyreoidismus, syndrom dráždivého střeva, nespavost). V lednu 2020 došlo k relapsu Lymské nemoci. Koncem března 2020 se náhle objevila anosmie, dysgeusie, teplota, pocení, chřipkovité příznaky, kašel, bolesti hlavy. Byl testován na COVID-19 s pozitivním výsledkem. Na CT plic byly známky lobární pneumonie. Byla zahájena terapie hydroxychlorochin, azithromycin, nitazoxazid (antivirotikum, antihelmintikum), paracetamol. K této základní terapii byl přidán glutathion (5 g/den i.v., později p.o.), vitamin C (2 g/den), kyselina alfa-lipoová (1200 mg/den), N-acetyl-cystein a další nutraceutika. Stav se postupně zlepšoval, přidání glutathionu a dalších uvedených látek výrazně pomáhalo zmírňovat především při respirační potíže.

Dále autoři referují o 48leté pacientce, která měla v anamnéze také Lymskou boreliózu a koinfekce přenášené klíšťaty(Bartonella henselaeRickettsia rickettsiiRickettsia typhi). Pro tyto infekce byla léčena, stav byl relativně dobrý až do 22.března 2020, kdy se objevily teploty, suchý kašel, nauzea, průjmy, dušnost a anosmie. Na snímku plic se objevily opacity, známky pneumonie. Byl diagnostikován COVID-19. Byla zahájena terapie kombinací hydroxychlorochin a azithromycin, později přidán amoxicilin/klavulanát. Příznaky dále trvaly, byl přidán glutathion (2 g/den), vitamin C (3 g/den) p.o., N-acetyl-cystein a další nutraceutika. Po přidání glutathionu a dalších uvedených látek došlo k relativně rychlému zlepšení v respiračních funkcích.  Podle autorů přidání glutathionu a látek, které příznivě ovlivňují jeho syntézu a regeneraci ke standardní léčbě u pacientů s COVID-19 by mohlo představovat postup, který může přispět ke zlepšení respirační tísně u těchto pacientů, a to na základě mechanismu inhibice nukleárního faktoru kappa-B (NF-κB),  tedy faktoru, který je významným faktorem rozvoje prozánětlivého stavu spojeného se zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů, resp. tzv. cytokinovou bouří, jež je příčinou syndromu akutní respirační tísně (ARDS) jako známky pneumonie u pacientů s  onemocněním COVID-19.

Diskuse

Autoři konstatují, že k rizikovým faktorům COVID-19 patří i imunosupresivní stavy. Sníženou imunitu mají i pacienti s Lymskou boreliózou, u kterých je navíc aktivní i chronický zánětlivý proces a po nasazení antibiotik se u nich objevuje seHerxheimerova reakce, která souvisí se zvýšenou produkcí prozánětlivých cytokinů, např. TNF-α, IL-6, a IL-8 , tedy cytokinů, které jsou zvýšeně produkovány i u COVID-19. Glutathion u těchto pacientů příznivě ovlivňuje symptomatologii. Glutathion a jeho prekursor NAC i antioxidanty které pomáhají regeneraci GSH (kyselina alfa-lipoová) jsou účinné při potlačování cytokinové bouře i Herxheimerovy reakce u infekcí přenášených klíšťaty.9 U referovaných pacientů vedlo podávání vysokodávkovaného glutathionu k výraznému zlepšení respiračních příznaků COVID-19. Glutathion je antioxidant přítomný intra- i extracelulárně, je ve značném množství obsažen v repiračním epitelu a má zásadní význam pro protizánětlivou aktivitu v plicích.10 Během zánětlivého procesu potřeba glutathionu vzrůstá a jeho nitrobuněčná syntéza nedostačuje těmto požadavkům.11 U starších pacientů klesá vlastní syntéza glutathionu, proto jeho dodávání, případně doplňování jeho prekursorů (NAC) a látek podporující jeho regeneraci (kyselina alfa-lipoová, pomáhá zvýšit hladinu glutathionu a tím působit proti oxidativnímu stresu a důsledkům cytokinové bouře. Svůj význam má i podávání dalšího důležitého antioxidantu, vitaminu C. Pro funkci imunitního systému má nenahraditelný význam, chrání tkáně postižené oxidativním stresem způsobeným infekcí,11 včetně infekcí plic.12 Podporuje aktivitu imunitních buněk, například fagocytů, proliferaci T lymfocytů a produkci interferonu, inhibuje virovou replikaci.13-14

Závěr

Pro transkripci řady genů prozánětlivých mediátorů pojených s rozvojem ARDS je potřebná aktivace nukleárního faktoru kappaB (NF-kappaB). V řadě preklinických studií se ukázalo, že pro inhibici přehnané zánětlivé reakce způsobené nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů, je vhodná suprese aktivace NF-κB.  Glutathion, jeho prekursor NAC a případně aktivátor recyklace (kyselina alfa-lipoová) přispívají k potlačení aktivace NF-κB a tím i k inhibici TNF-α, jehož zvýšená produkce může vést až sepsi a multiorgánovému selhání. Glutathion a jeho prekursory (N-acetyl-cystein) a aktivátory (kyselina alfa-lipoová) a vitamin C se tak mohou stát inovativním doplňkem léčby cytokinové bouře a ARDS při onemocnění COVID-19.

Literatura

1. Horowitz RI, Freeman PR, Bruzzese J. Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: A report of 2 cases. Respiratory Medicine Case Reports 2020;30:101063. https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2020.101063.  
2. Forman HJ, Zhang H, Rinna A. Glutathione: overview of its protective roles, measurement, and  biosynthesis. Mol Aspects Med. 2009;30(1-2):1-12.
3. Pizzorno J. Glutathione! Integr Med (Encinitas). 2014;13(1):8-12.
4. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019.
5. De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement 116 of cell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J. 1997;10(7):1535-117 41.  
6. Azarova I, Bushueva O, Konoplya A, Polonikov A. Glutathione S-transferase genes and the risk of type 2 diabetes mellitus: Role of sexual dimorphism, gene-gene and gene-smoking interactions in 120 disease susceptibility. J Diabetes. 2018;10(5):398-407.
7. Minich DM, Brown BI. A Review of Dietary (Phyto)Nutrients for Glutathione Support. Nutrients. 2019;11(9):E2073.
8. He F, Deng Y, Li W. Coronavirus disease 2019: what we know? J. Med. Virol. n/a(n/ a). doi:10.1002/jmv.25766.
9. Horowitz R. Why Can’t I Get Better? Solving the Mystery of Lyme and Chronic Disease, 1st edition, St. Martin’s Press, New York, 2013.
10. Voskresenska N, Voicehovska J, Babikovs S, et al. Glutathione level in community-acquired pneumonia patients. Eur. Respir. J. 50 (suppl 61) (2017). https://doi.org/10.1183/1393003.congress-2017.PA988.
11. Wu G, Fang Y.-Z., Yang S, et al. Glutathione metabolism and its implications for health, J. Nutr. 134 (3) (2004) 489–492, https://doi.org/ 10.1093/jn/134.3.489.
12. Hemila H, Louhiala P. Vitamin C may affect lung infections. J. R. Soc. Med. 100 (11) (2007) 495–498.
13. Hemila H. Vitamin C and community-acquired pneumonia, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 184 (5) (2011) 621–622, https://doi.org/10.1164/ajrccm.184.5.621a.
14. Hemila H. Do vitamins C and E affect respiratory infections? https://www.mv.helsinki.fi /home/hemila/thesis.htm. (Accessed 29.5.2020). 


MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha

14.10.2020