Perspektivy farmakoterapie COVID-19

Perspektivy farmakoterapie COVID-19

Světová zdravotnická organizace (WHO) byla o výskytu závažného onemocnění způsobeného novým typem koronaviru ve Wuhanu v Číně poprvé informována v prosinci 2019. Onemocnění je nyní označováno jako COVID-19, a jeho původce jako SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2). Výskyt COVID-19 se postupně rozšířil do celého světa a WHO vyhlásila pandemii. Protože jde o nový typ onemocnění, neexistuje žádná ověřená terapie. Byla však zahájena řada studií účinnosti různých léčivých látek v terapii COVID-19. (Údaje jsou průběžně aktualizovány). 

SARS CoV-2 má některé vlastnosti podobné koronavirům SARS-CoV způsobujícím závažné onemocnění SARS (severe acute respiratory syndrome) a MERS-CoV, způsobujícím onemocnění MERS (Middle East Respiratory Syndrome), jejichž epidemie začaly v roce 2002 (SARS) a 2012 (MERS). Obě tato onemocnění se vyznačovala vysokou mortalitou. Pokud jde o farmakoterapii COVID-19, většina studií bude uzavřena nejdříve za několik měsíců, výjimečně jsou k dispozici předběžné výsledky u menšího počtu pacientů. Byly však publikovány přehledy probíhajících studií.1 O některých zkoumaných léčivech/studiích informujeme v tomto článku. Ve všech případech jde o rozšíření nebo změnu indikací již v praxi používaných léčiv.

Antimalarika

Chlorochin a hydroxychlorochin jsou antimalarika, užívaná také v revmatologii (v terapii autoimunitních chorob jako je revmatoidní artritida a systémový lupus erythematodes). Mají však také protivirové účinky, aktivují mechanismy vrozené protivirové imunity. Působí proti vstupu viru dovnitř buňky tím, že inhibují glykosylaci angiotenzin konvertujícího enzymu typu 2 (ACE2) což je protein buněčné membrány, na který se virus váže a vstupuje jeho prostřednictvím do buňky. Na vstupu viru se podílejí též buněčné endosomy. Uvedená léčiva inhibují i tento proces. Působí posttranslační alteraci nově syntetizovaných virových proteinů. Navíc tlumí tzv. cytokinovou bouři (syndrom z uvolnění cytokinů, cytokine-release syndrome, CRS), tedy zvýšenou produkci prozánětlivých cytokinů, způsobenou virem SASR-CoV-2. Cytokinová bouře vede k závažnému poškození a selhání plic i dalších orgánů. Chlorochin a hydroxychlorochin tedy několika mechanismy působí protivirově. Pokud jde o účinnost v léčbě pneumonie u pacientů s COVID-19, byla v únoru 2020 publikována nadějná zjištění čínských autorů, z kterých vyplývá účinnost chlorochinu proti viru SARS-CoV-2019 a klinický účinek u pneumonie spojené s COVID-19.2 Hydroxychlorochin se považuje za bezpečnější než chlorochin, což umožňuje vyšší dávkování. Francouzská studie, která proběhla v první polovině března 2020 a její výsledky již byly publikovány, zahrnovala 42 pacientů s COVID-19 (z toho 36 pacientů studii dokončilo) s COVID-19 byl sledována přítomnost viru v nosohltanu metodou PCR.3 Části pacientů byl podáván hydroxychlorochin samotný, části pacientů hydroxychlorochin v kombinaci s azithromycinem, který byl v některých případech přidán v závislosti na klinickém stavu. Kontrolní skupinu tvořili pacienti, kteří léčbu odmítli nebo neléčení pacienti z jiné nemocnice. Zařazení pacienti byli ve věku 12 až 64 let. Hlavním sledovaným parametrem byla nepřítomnost viru ve výtěru 6.den po přijetí. Výsledky ukázaly, že se podařilo eliminovat virus u 100 % osob léčených uvedenou kombinací, u 57,1 % léčených hydroxychlorochinem a pouze u 12,5 % osob v kontrolní skupině. Účinnost léčby jak monoterapií, tak kombinovanou léčbou byla oproti kontrole statisticky významná. Pokud jde o symptomatologii, účinnost byla významně vyšší u pacientů s respirační symptomatologií než u asymptomatických. Přestože jde o nerandomizovanou studii s relativně malým počtem pacientů, a výchozí virová nálož u pacientů v podskupinách byla různorodá, byly výsledky natolik důležité, že ukazují cestu, kudy se může léčba COVID-19 ubírat. Autoři tuto léčbu doporučují při zjištěné infekci SARS-CoV-2, protože eliminací virové nálože u infikovaných se sníží nebezpečí dalšího šíření viru. Chlorochin a hydroxychlorochin jsou v současné době testovány i v dalších studiích, jejichž výsledky dosud nebyly publikovány.4,5

Azithromycin je osvědčené makrolidové antibiotikum, účinné u řady bakteriálních infekcí, respiračních a dalších, je účinné i jako antimalarikum. Důležité je, že kromě bakteriostatických účinků má azithromycin významné imunomodulační účinky u chronických zánětlivých stavů. Inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. interleukinu-8) v akutní fázi zánětu, a v pozdní fázi brání v přechodu zánětu do chronicity a podporuje ukončení zánětlivého procesu (např. urychluje apoptózu neutrofilů, blokuje aktivaci nukleárních transkripčních faktorů). Pokud jde o působení na respirační trakt, azithromycin podporuje adekvátní funkci epitelu a snižuje sekreci hlenu v dýchacích cestách.  Přispívá k rychlému průběhu akutních infekcí, brání přechodu do chronicity a snižuje riziko exacerbací. V rámci léčby COVID-19 se azithromycin přidává do kombinace k hydroxychlorochinu, s kterým působí synergicky, jako je tomu v uvedené francouzské studii, jejíž částečné výsledky byl publikovány.3

Antivirotika

Remdesivir je nukleotidový analog, inhibitor virové RNA-dependentní RNA-polymerázy (RdRp), účinný proti Ebola viru (EBOV). Remdesivir je vlastně prodrug účinné látky remdesivirtrifosfátu (RDV-TP), analogu adenosinu, který působí jako inhibitor RdRp kompeticí s adenosintrifosfátem při inkorporaci do virových řetězců RNA. Jakmile je inkorporován do RNA, ukončuje její syntézu a tím i množení viru v hostitelských buňkách. Remdesivir snižoval mortalitu na hemoragickou horečku, způsobenou tímto virem.  Wang a spoluautoři ve studii in vitro ukázali, že remdesivir je účinný i proti viru SARS-CoV-2.6 Ve Spojených státech byl remdesivir použit s úspěchem v léčbě COVID-19.7 Remdesivir figuruje v řadě současných doporučení k léčbě COVID-19.8,9 V současné době probíhají klinické studie v USA, Evropě i Asii, např. dvě randomizované klinické placebem kontrolované studie III.fáze použití remdesiviru u pacientů s COVID-19 se závažnou a středně závažnou symptomatologií v Číně.10,11 Vybraným pacientům s COVID-19, kteří jsou hospitalizováni a jejich zdravotní stav vyžaduje umělou plicní ventilaci, je tato léčba zpřístupněna i v ČR, a to na základě výjimky Ministerstva zdravotnictví ČR.12

Zkoumána jsou i další antivirotika. Například kombinace lopinavir-ritonavir, která je v některých státech schválena pro léčbu HIV infekce. Obě léčiva jsou inhibitory HIV proteáz, ritonavir je navíc inhibitor cytochromu P450 a glykoproteinu P, což přispívá k farmakokinetické a farmakodynamické účinnosti lopinaviru. Účinnost této kombinace, navíc s interferonem beta 1b, je zkoumána v probíhající studii fáze 3, pokud jde o léčbu MERS. Proběhla už i studie se 199 pacienty s COVID-19, která nepotvrdila účinnost uvedené kombinace lopinavir-ritonavir, pokud jde o klinické zlepšení stavu v porovnání se standardními postupy.13 Několik dalších studií léčby COVID-19 uvedenou kombinací je v běhu, kombinace je v nich porovnávána s jinými typy farmakoterapie, např. např. umifenovirem,14,15 s kombinací danoprevir-ritonavir.16 

Umifenovir je antivirotikum účinné proti viru chřipky a SARS. Na antivirovém účinku se podílí inhibice vstupu viru do buňky. Probíhá několik klinických studií účinnosti COVID-19; studie toto léčivo porovnávají s různými jinými způsoby terapie, např s oseltamivirem, kombinací lopinavir/ritonavir.14,17 Oseltamivir je další antivirotikum účinné proti viru chřipky A a B. Mechanismem jeho účinku je inhibice virové neuraminidáy a blokování výstupu virových částic z hostitelských buněk a šíření viru v dýchacích cestách. Jsou k dispozici informace o použití oseltamiviru u pacientů s COVID-19 v Číně, někdy v kombinaci s kortikosteroidy nebo antibiotiky, bez výraznějšího efektu.18 Probíhá klinická studie kombinace oseltamiviru, chlorochinu a dalšího antivirotika favipiraviru.19 Kombinace antivirotika darunaviru (inhibitoru HIV proteázy) a inhibitoru cytochromu P450 cobicistatu je používána k léčbě HIV infekce. Cobicistat je v kombinaci obsažen jako booster farmakokinetiky a farmakodynamiky darunaviru. Uvedená kombinace v léčbě pacientů s COVID-19 pneumonií je předmětem další studie.20

Favipiravir je nukleosidový analog s širokým antivirovým spektrem. Byly publikovány výsledky čínské klinické otevřené nerandomizované studie, v které je srovnávána účinnost a bezpečnost kombinace favipiravir + interferon-alfa (35 pacientů) s kombinací lopinavir/ritonavir + interferon-alfa (45 pacientů) v léčbě COVID-19. Obě skupiny byly srovnatelné, pokud jde o tíži onemocnění před zahájenéím léčby. Výsledky ukázaly, že ve skupině favipiraviru došlo k rychlejšímu clearance viru (P<0.001), výraznějšímu a rychlejšímu zlepšení nálezu na plicích (CT hrudníku) (P=0.004). Ve skupině favipiraviru bylo méně nežádoucích účinků než v kontrolní skupině. Autoři hodnotí výsledky jako vyšší účinnost a větší bezpečnost favipiraviru oproti srovnávané léčbě COVID-19.38 

Komplementární léčiva k základní protivirové terapii

Tocilizumab je monoklonální protilátka, inhibující receptor interleukinu-6 (IL-6), užívá se k léčbě revmatoidní artritidy. Protože příčinou závažného stavu pacientů s COVID-19 s pneumonií je cytokinová bouře, tedy vysoký vzestup produkce prozánětlivých cytokinů včetně IL-6, předpokládá se, že svým účinkem (inhibice signalizace zprostředkované IL-6 kompetitivní vazbou na solubilní i membránový receptor) by mohl tocilizumab tento patologický proces ovlivnit. Retrospektivní studie u 21 pacientů s COVID-19 ukázala, že přidání tocilizumabu k základní protivirové léčbě (lopinavir a další) zlepšilo terapeutické výsledky, jak pokud jde o klinický stav pacientů, tak o změny na plicích zjistitelné CT vyšetřením a další laboratorní parametry.21 Testují se i další biologická léčiva, např. bevacizumab, humanizovaná monoklonální protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), používaná v onkologii. Její účinek může snížit zvýšené hladiny VEGF způsobené hypoxií a přispět k redukci edému dýchacích cest. Tento účinek u pacientů v kritickém stavu s pneumonií způsobenou COVID-19 je testován v klinické studii.22 

Interferony (alfa, beta) jsou proteiny, které se váží na receptory na povrchu buněk a iniciují signalizační kadkádu JAK-STAT, ovlivňují regulaci transkripce genů a stimulují protivirovou odpověď vrozeného imunitního systému. Jsou účinné např. proti viru hepatitidy A a B. Interferon alfa v inhalační formě je zmíněn v čínském doporučení k léčbě COVID-19.23,24 Kombinace interferonu beta společně s lopinavirem/ritonavirem je zvažována jako možná varianta léčby nemoci COVID-19 na základě použití u infekce MERS způsobené podobným koronavirem (MERS-CoV), nicméně výsledky nejsou konzistentní.25 Interferony ukazují jistou schopnost inhibovat replikaci viru SARS in vitro, jejich skutečný klinický přínos by měl být ještě ověřen klinickými studiemi. V čínském doporučení pro léčbu COVID-19 jsou uvedeny interferon alfa, lopinavir/ritonavir, ribavirin, chlorochin a umifenovir.24 

Vitamin C jako doplněk základní antivirové léčby má řadu výhodných vlastností, je proto uváděn v některých přehledech potenciální farmakoterapie COVID-19.1 K jeho účinkům patří podpora protivirové imunity, ochrana imunitních buněk před oxidativním stresem, působí protizánětlivě, což je důležité např. u pacientů s plicní tkání poškozenou zvýšenou hladinou prozánětlivých cytokinů. Má prospěšný vliv i na další mediátory imunitního systému, např. zvyšuje produkci interferonu při virových infekcích.26,27 Jak ukazují klinické zkušenosti, u kriticky nemocných pacientů (např. se sepsí) je častý deficit vitaminu C,28 tento deficit zvyšuje riziko mnohočetného orgánového selhání.29 Proto je žádoucí tento deficit odstranit. Sepse je spojena s vysokou produkcí reaktivních sloučenin kyslíku, které vedou k depleci antioxidantů; aplikace vitaminu C vede ke zlepšení stavu těchto pacientů, včetně pacientů se syndromem dechové tísně (ARDS), snižuje morbiditu a mortalitu.30-32 V současnosti probíhá klinická studie, v které je testováno intravenózní podávání dávek vitaminu C v řádu gramů při léčbě pacientů s pneumonií způsobenou COVID-19.33 V anotaci studie se uvádí, že pokud dojde k aktivaci cytokinové bouře (jako je tomu u COVID-19) a akumulaci neutrofilů v plicích, rozvíjí se závažné poškození plicní tkáně a autoři studie předpokládají, že vitamin C může pomoci svým protizánětlivým a antioxidačním působením tyto procesy inhibovat. Uvádějí, že vitamin C u pacientů s postižením plic při COVID-19 může přispět k eliminaci alveolární tekutiny a obnově alveolární funkce a dále tím, že přispívá k prevenci excesivní tvorby neutrofilních extracelulárních pastí (NET), které mohou vést k orgánovému selhání, má vitamin C potenciál zlepšit stav kriticky nemocných.33 Další studie s vitaminem C u pacientů s COVID-19 probíhají v Kanadě40 a Itálii.41

Z dalších významných testovaných postupů pro léčbu COVID-19 je třeba zmínit ještě podávání tzv. rekonvalescentní plasmy (tj. krevní plasmy od osob, které prodělaly COVID-19 a uzdravily se; též označované jako konvalescentní plasma), a vývoj vakciny proti COVID-19. Oba postupy jsou testovány v klinických studiích.34,35 Pokud jde o kortikosteroidy, zmiňované v některých přehledech léčiv, uvažovaných v těchto souvislostech, WHO jejich používání u COVID-19 nedoporučuje;36 WHO nyní (duben 2020) vytváří podmínky pro zahájení globální klinické studie označené zkratkou SOLIDARITY, do které se zapojí jednotlivé státy (studie bude zahrnovat čtyři varianty léčby: remdesivir, chlorochin nebo hydroxychlorochin, lopinavir/ritonavir a lopinavir/ritonavir v kombinaci s interferonem beta).37

Doporučení Společnosti infekčního lékařství pro léčbu COVID-19

Přehled potenciálních léčiv pro terapii COVID-19 uzavíráme informací, významnou pro přístup k léčbě COVID-19 v podmínkách České republiky. Společnost infekčního lékařství české lékařské společnosti J.E.Purkyně (SIL ČLS JEP) vydala v dubnu 2020 „Doporučený postup léčby pacientů s prokázanou infekcí COVID 19“.39 V tomto doporučení se konstatuje, že v současné době není k dispozici žádná cílená léčba pacientů s COVID19, zvažovaná léčba je experimentální a má vždy charakter off label. Je nutno vždy zvážit, zda očekávaný přínos podání léčivého přípravku převáží nad případnými riziky. V tomto doporučení jsou rozvedeny základní údaje a pravidla pro léčbu pacientů s COVID-19. U nehospitalizovaných pacientů (lehčí forma onemocnění COVID-19) se doporučuje symptomatická léčba. U hospitalizovaných pacientů se středně těžkým onemocněním COVID-19 se jako varianty farmakoterapie uvádí hydroxychlorochin (případně v kombinaci s azithromycinem), favipiravir, interferon alfa1b. U pacientů s těžkou formou onemocnění COVID-19 jsou uvedena tato léčiva: remdesivir, hydroxychlorochin, lopinavir/ritornavir, a jako další zvažovaná léčba jsou uvedeny: interferon beta, rekonvalescentní plasma, vysokodávkovaný vitamin C a tocilizumab.39    


Literatura


1. Rosa SGV, Santos WC. Clinical trials on drug repositioning for COVID-19 treatment. Rev Panam Salud Publica. 2020;44:e40. https://doi.org/10.26633/RPSP.2020.40.
2. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020;14:72-73.
3. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020. In Press.  DOI : 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
4. Chloroquine prevention of coronavirus disease (COVID-19) in the healthcare setting (COPCOV). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04303507. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303507.
5. Efficacy and safety of hydroxychloroquine for treatment of pneumonia caused by 2019-nCoV (HC-nCoV). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04261517. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04261517.
6. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020;30:269-271.
7. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020;382:929-936.
8. Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther 2020;14:58-60.
9. Smith T, Bushek J, Prosser T. COVID-19 Drug therapy – potential optionshttps://www.elsevier.com/__data/assets/pdf_file/0007/988648/COVID-19-Drug-Therapy_Mar-2020.pdf.
10. Mild/Moderate 2019-nCoV remdesivir RCT. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04252664. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252664
11. Severe 2019-nCoV remdesivir RCT. https://clinicaltrials. Clinical Trials.gov. Identifier NCT04257656. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04257656
12. Státní ústav pro kontrolu léčiv. Přehled hodnocených léčiv na nemoc COVID-19. http://www.sukl.cz/sukl/prehled-hodnocenych-leciv-na-nemoc-covid-19
13. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. NEJM 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2001282?listPDF=true
14. A prospective, randomized controlled clinical study of antiviral therapy in the 2019-nCoV pneumonia. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04255017. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04255017.
15.  The efficacy of lopinavir plus ritonavir and arbidol against novel coronavirus infection (ELACOI). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04252885. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252885
16. Evaluation of Ganovo (danoprevir) combined with ritonavir in the treatment of the novel coronavirus infection. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT0429172. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04291729
17.  The efficacy of lopinavir plus ritonavir and arbidol against novel coronavirus infection (ELACOI). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04252885. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT04252885
18. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020;323:1061-9.
19. Various combination of protease inhibitors, oseltamivir, favipiravir, and chloroquin for treatment of COVID-19: A randomized control trial (THDMS-COVID19). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04303299. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04303299
20. Efficacy and safety of darunavir and cobicistat for treatment of pneumonia caused by 2019-nCoV (DACO-nCoV). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04252274. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04252274
21. Clinical study of arbidol hydrochloride tablets in the treatment of pneumonia caused by novel coronavirus. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04260594. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260594
22. Bevacizumab in severe or critical patients with Covid-19 pneumonia (BEST-CP). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04275414. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04275414
23. Dong L et al. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discov Ther 2020;14:58-60.
24. China National Health Commission. Chinese clinical guidance for COVID-19 pneumonia diagnosis and treatment (7th ed.). http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn/3337.html
25. Arabi YM, Balkhy HH, Hayden FG, et al. Middle East Respiratory Syndrome. N Engl J Med 2017;376:584-594.
26. Carr AC, Maggini S. Vitamin C and immune function. Nutrients 2017;9:1211.
27. Kim Y, Kim H, Bae S, et al. Vitamin C is an essential factor on the anti-viral immune responses through the production of Interferon-alfa/beta at the initial stage of influenza A virus (H3N2) infection. Immune Netw 2013;13:70-4.
28. Wilson JX. Mechanism of action of vitamin C in sepsis: ascorbate modulates redox signaling in endothelium. Biofactors 2009;35:5-13.
29. Borrelli E, Roux-Lombard P, Grau GE, et al. Plasma concentrations of cytokines, their soluble receptors, and antioxidant vitamins can predict the development of multiple organ failure in patients at risk. Crit Care Med 1996;24:392-397.
30. Galley HF, Davies MJ, Webster NR. Ascorbyl radical formation in patients with sepsis: effect of ascorbate loading. Free Radic Biol Med 1996;20:139-143.
31. Grosso G, Bei R, Mistretta A, et al. Effects of Vitamin C on health: a review of evidence. Front Biosci 2013;18:1017-29.
32. Kashiouris GM, L´Hereux M, Cable CA, et al. The emerging role of vitamin C as a treatment of sepsis. Nutrients 2020,12:292. https://doi.org/10.3390/nu12020292
33. Vitamin C Infusion for the treatment of severe 2019-nCoV infected pneumonia. ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT04264533. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04264533
34. Roback JD, Guarner. Convalescent plasma to treat COVID-19: possibilities and challenges. JAMA 2020. Published online 27/3/2020. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763982
35. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines – 21/3/2020. https://www.who.int/blueprint/priority-diseases/key-action/novel-coronavirus-landscape-ncov-21march2020.PDF?ua=1
36. WHO. Clinical management of severe acute respiratory infection when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
37. WHO. Public health emergency SOLIDARITY trial of treatments for COVID-19 infection in hospitalized patients. http://www.isrctn.com/ISRCTN83971151
38. Qingxian C, Yang M, Liu D, et al. Experimental treatment with favipiravir for COVID-19: An open-label control study. Engineering(2020), https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007. Accessed 20/4/2020.
39. Kümpel P, Holub M, Roháčová H, Plíšek S. Doporučený postup SIL ČLS JEP léčby pacientů s prokázanou infekcí COVID-19. Vydáno 11/4/2020. https://www.infekce.cz/zprava20-47.htm.
40. Lessening Organ Dysfunction With VITamin C (LOVIT). ClinicalTrials.gov. Identifier NCT03680274.  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03680274?cond=COVID&draw=5&rank=277
41. Use of Ascorbic Acid in Patients With COVID 19. ClinicalTrials.gov. Identifier NCT04323514. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04323514?cond=COVID&draw=2&rank=7


MUDr. Pavel Kostiuk, CSc.
Edukafarm, Praha

18.04.2020