Postavení inhibitorů protonové pumpy v terapii refluxní choroby jícnu a gastropatií indukovaných nesteroidními antirevmatiky

Odhaduje se, že téměř polovina populace má nejméně jedenkrát v měsíci refluxní obtíže a 7 - 10 % má obtíže každý den. Lékařskou pomoc a podrobné vyšetření však vyhledá jen zlomek těchto nemocných. Onemocnění je způsobeno abnormálním návratem žaludečního, výjimečně duodenálního obsahu (refluxátu) do jícnu. Vedle nízkého pH refluxátu se na vyvolání obtíží podílejí také další vlastnosti regurgitovaného obsahu, jako je jeho osmolalita či koncentrace žlučových kyselin, pepsinu a pankreatických enzymů.

Refluxní choroba jícnu (RCHJ) se stala v posledních dvaceti letech pravděpodobně nejčastějším onemocněním trávicího ústrojí. Na rozdíl od peptického vředu, který byl dobře znám již v době Thomayerově, tedy v osmdesátých a devadesátých letech devatenáctého století, RCHJ je onemocněním relativně novým. V našich zemích se gastroezofageálnímu refluxu a jeho klinickým důsledkům věnoval v šedesátých a sedmdesátých letech dvacátého století především doc. MUDr. Jaroslav Šetka, CSc., který shrnul znalosti o tomto onemocnění v legendární monografii Onemocnění jícnu v internistické a gastroenterologické praxi, publikované koncem šedesátých let. Vedle Šetky se o poznání této klinické jednotky zasloužili i chirurgové. V moravských zemích proslul prof. MUDr. Zdeněk Šerý, DrSc., a v Čechách prof. MUDr. František Řehák, DrSc., bývalý přednosta III. chirurgické kliniky 1. LF UK a VFN. Významný podíl chirurgů na diagnostice a terapii RCHJ je pochopitelný, protože pokročilé a komplikované případy byly vyhrazeny pouze pro chirurgickou léčbu. Terapie medikamentózní byla do poloviny sedmdesátých let jen velmi málo účinná, omezená na neutralizaci kyselé žaludeční sekrece anacidy a lokálními anestetiky a na dietní a režimová opatření. Až po objevu histaminových receptorů H2 na parietální buňce a syntéze specifických inhibitorů těchto receptorů se medikamentózní léčba významně změnila. Netušeného rozvoje v konzervativní léčbě bylo však dosaženo až na počátku let devadesátých, kdy se do široké klinické praxe dostaly inhibitory protonové pumpy a více se začala využívat léčiva ze skupiny prokinetik. Rovněž chirurgická léčba RCHJ se dále vyvíjela a zdokonalovala. Rozvoj laparoskopické chirurgie dramaticky změnil a zlepšil výsledky léčby tak, že v současné době je chirurgická terapie stejně účinná jako terapie antisekreční a není omezena pouze na komplikované případy.
Peptické vředy v oblasti žaludku a duodena, které vznikají v souvislosti s dlouhodobým užíváním nesteroidních antirevmatik, se vyskytují především u starších pacientů a probíhají většinou asymptomaticky.
Převládajícím faktorem pro vznik klinické symptomatologie a vyvolání slizničních změn v oblasti jícnu je nízké pH, které se u těchto nemocných pohybuje pod 2,0. Při pH nižším než 4,0 dochází k aktivaci inaktivního pepsinogenu na aktivní proteolytický enzym pepsin, který má rozhodující vliv při destrukci jícnové sliznice. Vedle agresivních faktorů žaludeční resp. duodenální šťávy je významná i individuální citlivost každého pacienta. Je známé, že intenzita klinických obtíží u nemocných s refluxní chorobou jícnu (RCHJ) nekoreluje se závažností ezofagitidy. Většina nemocných s typickou pyrózou má normální endoskopický nález v jícnu, a naopak u nemocných s minimálními obtížemi můžeme detekovat pokročilé slizniční změny v jícnu, jako jsou hluboké vředy nebo stenóza. Možným vysvětlením je to, že u pacientů s nižší citlivostí pro regurgitaci žaludečního obsahu do jícnu dochází k pokročilejším změnám v jícnu, protože nejsou nuceni vyhledat včas odbornou pomoc.

Mechanismy vzniku

Příčinou abnormálního návratu žaludečního nebo duodenálního obsahu do jícnu je dle studií především porucha funkce dolního jícnového svěrače. Jde o funkčně definovaný svěrač jako segment v terminálním jícnu o vysokém klidovém tlaku, který brání zpětnému toku tráveniny a žaludečních šťáv z místa pozitivního intragastrického tlaku do oblasti negativního nitrohrudního tlaku, jenž je v jícnu. Anatomicky odpovídá dolní jícnový svěrač místu ezofagogastrické junkce. Významné snížení klidového (bazálního) napětí dolního jícnového svěrače je odpovědné za zhroucení uzávěrového mechanismu v této oblasti a průnik refluxátu do jícnu. Snížení bazálního napětí dolního jícnového svěrače se uplatňuje u nemocných, kteří mají refluxní obtíže především v noci. Tito nemocní mají častější výskyt erozivních změn na sliznici jícnu, a v některých případech i komplikace v podobě peptické stenózy terminálního jícnu nebo Barrettova jícnu. Porucha koordinace napětí dolního jícnového svěrače po polknutí sousta a po jídle má velký význam při denním refluxu, dostavujícím se ve vzpřímené poloze. U těchto nemocných je klidové napětí svěrače v normě, avšak po jídle u nich nastanou déletrvající a nekoordinované relaxace svěrače a v těchto periodách dochází k návratu žaludečního obsahu do jícnu a k vyvolání klinických obtíží.
Dalším faktorem, který přispívá k refluxu, je hiátová hernie. Jde o velmi častou odchylku, jež se vyskytuje i u osob bez projevů RCHJ. Hiátová hernie je způsobena vyhřeznutím proximální části žaludku skrze brániční hiátus do mediastina. Obvykle je kýlní vak v ose trávicí trubice a nehrozí uskřinutím a v drtivé většině případů nemá žádnou klinickou symptomatologii. Častou hiátovou hernii musíme odlišovat od vzácné paraezofageální hernie, která je potenciálně nebezpečná především pro riziko uskřinutí, vzniku vředu a krvácení. Hiátová hernie napomáhá refluxu tím, že snižuje evakuační resp. očistnou schopnost terminálního jícnu, a umožňuje tak delší kontakt refluxátu se sliznicí terminálního jícnu a vytváří rezervoár pro žaludeční obsah. Vedle funkčních důsledků na terminální jícen a proximální žaludek významně mění anatomické poměry v oblasti ezofagogastrické junkce. Vyhřeznutím proximální části žaludku širokým hiátem je eliminován Hissův úhel a současně tlak bráničních krur na oblast kardie. Přídatným faktorem, který se uplatňuje u některých nemocných, je porucha motility výtokové části žaludku. Dalším mechanismem, uplatňujícím se u menšího počtu nemocných, je porucha motility žaludečního antra. Správná koordinace propulsivní peristaltiky výtokové části žaludku umožňuje dokonalou evakuaci žaludečního obsahu do duodena, naopak retrográdní peristaltické vlny nebo dyskoordinace antroduodenální motility vytlačují žaludeční obsah do proximální části žaludku a přispívají ke vzniku refluxu. Zvýšená sekrece kyseliny solné je prokazatelná u většiny nemocných trpících RCHJ.
Podle charakteru klinických symptomů můžeme nemocné s RCHJ rozdělit do tří skupin.
První a největší skupinu tvoří pacienti, kteří mají typickou symptomatologii, tj. pocit pálení žáhy, resp. palčivý pocit za dolní částí hrudní kosti a pod mečovitým výběžkem, který se šíří podél sterna, zhoršuje se v předklonu a velmi často bývá doprovázen regurgitací kyselého žaludečního obsahu do jícnu a někdy až do úst. U některých pacientů může být nápadné záchvatovité slinění.
Druhou, podstatně méně početnou skupinu, představují nemocní, kteří mají atypické obtíže. Jde velmi často o extraezofageální projevy nemoci. Záchvatovité bolesti na hrudi mohou být velmi intenzivní a klinicky obtížně odlišitelné od akutní koronální bolesti s vyzařováním do krku a do levé horní končetiny. Vyloučení akutní koronární příhody nebo variantní anginy pectoris je samozřejmou nutností. Asi 50 % všech případů nekardiální bolesti na hrudi je způsobeno gastroezofageálním refluxem. Příčinou je pravděpodobně zvýšená citlivost jícnu na přítomnost kyselého obsahu v jícnu, nebo výrazná porucha motility jícnu indukovaná refluxem. Bronchopulmonální komplikace gastroezofageálního refluxu se mohou projevovat záchvaty noční dušnosti a kašlem. Jde o vzácný, ale o to závažnější důsledek RCHJ, který se objevuje u nemocných s masivním refluxem v noci, kdy dochází k zatékání žaludečního obsahu do celého jícnu a skrze horní jícnový svěrač až do hypofaryngu a k následné aspiraci do dýchacích cest. U některých pacientů je možné pozorovat opakované aspirační bronchopneumonie. Mnohem častěji se s plicními komplikacemi setkáváme u nemocných po operacích na žaludku, zvláště po proximální resekci žaludku nebo po totální gastroektomii. V těchto případech hovoříme o sekundárním refluxu, a nikoliv o RCHJ. U některých nemocných může kyselý reflux indukovat cestou vago-vagálního reflexu bronchospasmy. Jde o pacienty, kteří trpí častými záchvaty bronchiálního astmatu, u nichž není prokazatelná příčina. Prokázali jsme, že u 15 % takových osob může intenzivní antirefluxní terapie významně zmenšit četnost astmatických záchvatů a zlepšit odpověď na bronchodilatační léčbu.
Třetí skupinou jsou nemocní s alarmujícími symptomy, jež většinou ukazují na závažné komplikace RCHJ. Jde o dysfagii a odynofagii. Pocit váznutí sousta v dolní části hrudníku nebo za mečovitým výběžkem může být důsledkem výrazného zúžení průsvitu jícnu při peptické stenóze v oblasti terminálního jícnu. Peptická stenóza jícnu je lokalizována obvykle v místě ezofagogastrické junkce a mívá délku kolem 2 - 3 cm. Při vzniku klinické symptomatologie (dysfagie) je již velmi těsná, s několika milimetry v průměru. Vzniká v důsledku hojení peptického vředu, který penetroval do hlubokých vrstev nebo celé stěny jícnu a který se zhojil fibrózou ve stěně jícnu. V okolí vředu dochází následně k retrakci lumen. Je-li stenóza lokalizována proximálně, tj. nad předpokládaným místem ezofagogastrické junkce, je nutné vždy zvážit jinou etiologii stenózy, především Barrettův jícen, polékové poškození jícnu nebo karcinom. V diferenciální diagnostice je vznik hlubokých vředů a stenóz jícnu podezřelý z některých hypersekrečních stavů, jako je Zollingerův-Ellisonův syndrom. Odynofagie, kterou rozumíme bolest vznikající v průběhu pohybu spolykaného sousta, je většinou projevem pokročilých zánětlivých změn na sliznici jícnu. Trvají-li dysfagické nebo odynofagické obtíže delší dobu, jsou spojeny s váhovým úbytkem. U některých nemocných může dojít i k většímu krvácení do trávicí trubice s melénou nebo hematemezou.
Podle klinického významu je možné rozdělit nemocné s RCHJ do tří odlišných skupin. Je nutné zdůraznit, že přechod pacienta mezi jednotlivými skupinami je relativně vzácný a že od počátku se RCHJ vyvíjí pouze v jedné skupině.
První skupinu pacientů představují nemocní s výraznou klinickou symptomatologií bez většího endoskopického nálezu v jícnu. Tato skupina nemocných bývá označována jako RCHJ endoskopicky negativní. Patří sem asi 70 % všech nemocných, kteří trpí RCHJ. Uvnitř této skupiny můžeme rozlišit ještě další podskupiny pacientů. První podskupinou, která je terapeuticky velmi dobře ovlivnitelná, jsou nemocní s prokazatelným patologickým kyselým refluxem během 24 hodinové pHmetrie. Druhou podskupinou jsou pacienti, kteří mají ojedinělé a krátké refluxní epizody v průběhu 24hodinové pHmetrie a v podstatě se neliší od zdravých lidí; nicméně každá malá refluxní epizoda je spojena s vyvoláním obtíží, nejčastěji pyrózou nebo bolestí na hrudi. Jde pravděpodobně o hypersenzitivní jedince, u nichž i malé refluxní epizody vyvolávají významnou klinickou symptomatologii. Třetí podskupinu tvoří nemocní, u kterých nedochází k abnormálnímu kyselému refluxu a obtíže jsou pravděpodobně vyvolány poruchou motility jícnu. To je patrně hlavní důvod, proč u těchto pacientů antisekreční terapie může selhat, a léčba spočívá v podávání prokinetik a antidepresiv.
Druhou velkou skupinu RCHJ představují nemocní s významným endoskopickým nálezem v distální části jícnu. Závažnost endoskopického nálezu se vyjadřuje podle různých klasifikačních schémat. Losangeleská klasifikace tíže refluxní ezofagitidy je založena na histologickém průkazu erozí nebo vředů v jícnu a používá se od roku 1994 především v USA. Evropská klasifikace Millera a Savaryho je starší a vychází z endoskopického nálezu přítomnosti erytému, erozí, vředů nebo stenózy v jícnu. Endoskopické vyšetření je naprosto nutné u všech nemocných, kteří trpí RCHJ, a to ze dvou důvodů. Je nutné k provedení diferenciální diagnostiky, stanovení závažnosti ezofagitidy a vyloučení komplikací RCHJ.
Třetí skupinou RCHJ jsou nemocní s Barrettovým jícnem. Podstatou této odchylky je přítomnost intestinální metaplazie ve sliznici jícnu. Intestinální metaplazie je definována přítomností pohárkových buněk a cylindrického epitelu, který nahrazuje dlaždicobuněčný epitel jícnu. V endoskopickém obraze je segment Barrettova jícnu velmi nápadný svým temně rudým zbarvením sliznice, které se odlišuje od růžové barvy normální jícnové sliznice. Definitivní průkaz je založen na potvrzení přítomnosti pohárkových buněk. V některých případech je přínosný odběr bioptického materiálu po předchozím obarvení sliznice metylénovou modří. Skutečná prevalence Barrettova jícnu u nemocných s RCHJ není známa, odhaduje se, že asi 10 % pacientů s každodenními refluxními obtížemi má Barrettův jícen. Hlavní význam Barrettova jícnu spočívá v tom, že představuje pro svého nositele riziko vzniku adenokarcinomu jícnu. Až 80 % všech adenokarcinomů jícnu a 40 % karcinomů ezofagogastrické junkce vzniká na podkladě Barrettova jícnu. Incidence adenokarcinomu jícnu se od roku 1970 do roku 1994 ve vyspělých zemích světa zvýšila o 350 %. Vlastní prekancerózní změnou je v Barrettově jícnu dysplazie, tj. porucha architektoniky sliznice s těžkými buněčnými atypiemi. V případě nalezení těžké dysplazie je indikována endoskopická léčba (mukosektomie, fotodynamická terapie) nebo chirurgická resekce distálního jícnu. Klinická symptomatologie u Barrettova jícnu není nápadnější než u běžné RCHJ, někteří pacienti si stěžují na pálení žáhy a kyselou regurgitaci dokonce menší než u nemocných s RCHJ beze změn na sliznici jícnu. Vysvětlením může být, že u nemocných s Barrettovým jícnem je nižší citlivost na přítomnost kyseliny v jícnu, a že vytvoření metaplastického epitelu je ochrannou reakcí organismu proti vzniku obtíží. U některých pacientů s Barrettovým jícnem se objevují zánětlivé komplikace jako vřed nebo stenóza, které se nacházejí v místě junkce s jícnovou sliznicí, různě vysoko v tubulárním jícnu. Je zřejmé, že Barrettův jícen není možné diagnostikovat na základě klinického průběhu nebo klinických obtíží, jedinou možností je endoskopické a histologické vyšetření.
Studie z poslední doby ukázaly, že relativní riziko adenokarcinomu je u pacientů s Barrettovým jícnem 2 % v průběhu jednoho roku. Všichni nemocní s prokázaným Barrettovým jícnem by měli vstoupit do dispenzárního programu a jedenkrát ročně se podrobit endoskopickému vyšetření s odběry vícečetných biopsií. Jestliže je prokázána dysplazie lehkého stupně, je indikováno zvýšení frekvence endoskopických kontrol. Pokud je potvrzena těžká dysplazie, jsou nutná další terapeutická opatření. Je třeba zdůraznit, že u 40 % pacientů s prokázanou dysplazií těžkého stupně je při resekci jícnu prokázán v jiném místě již invazivně rostoucí adenokarcinom.

Terapie

Léčba RCHJ je zásadně odlišná od léčby peptického vředu, a to hned v několika ohledech. Základem je antisekreční terapie, která má za cíl zvýšit pH v žaludku nad 4,0 tak, aby vyšší pH v žaludku přetrvávalo více než 12 hodin. Jinak antisekreční terapie přináší pouze symptomatické zlepšení, avšak nikoliv zhojení ezofagitidy. Druhým cílem antisekreční terapie je zmenšení objemu refluxátu. Dávka antisekrečně působících léků musí být nejméně dvojnásobná v porovnání s dávkou v léčbě peptického vředu žaludku a duodena. Další odlišností je délka léčby - ta musí být mnohaměsíční a v některých případech i několikaletá.
Podávání antacid nemá u RCHJ větší dlouhodobý účinek. Neutralizační antacida (např. jedlá soda) vedou téměř k okamžité úlevě, však jejich vliv na hojení refluxní ezofagitidy je minimální a musí se podávat mnohokrát denně. Nevýhodou je možný systémový účinek neutralizačních antacid (syndrom milk-alkali). Výhodnější jsou absorpční antacida. V současné době však do základní terapie RCHJ již anacida nepatří.
Až do poloviny osmdesátých let minulého století byly základními medikamenty v léčbě RCHJ inhibitory histaminových receptorů H2. Dávka cimetidinu, ranitidinu nebo famotidinu musela být přinejmenším dvojnásobná než dávka používaná při léčení peptického vředu. I přesto byla účinnost této terapie v hojení refluxní ezofagitidy nízká a docházelo i při kontinuální udržovací terapii k častým recidivám refluxní ezofagitidy. Ve druhé polovině osmdesátých let se začaly používat inhibitory protonové pumpy. V našich zemích je suverénně nejpoužívanějším inhibitorem protonové pumpy omeprazol. Při používání inhibitorů protonové pumpy je nutné vycházet ze znalostí farmakokinetiky léku. Omeprazol je ireverzibilním inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce žaludku. Podává se ve formě neúčinného léčiva, k dosažení antisekrečního účinku je nutné, aby byl lék vstřebán a vyloučen z krevního pólu parietální buňky do sekrečních kanálků, kde se teprve v kyselém prostředí mění v aktivní látku, která je schopna vytvořit pevnou chemickou vazbu s enzymatickým komplexem protonové pumpy. Je proto kontraproduktivní podávat současně s omeprazolem jiné antisekrečně působící látky nebo anacida. Omeprazol je nutné podávat v okamžiku nejvyšší stimulace parietálních buněk v žaludku, což je obvykle ráno nalačno před snídaní. Musíme počítat s tím, že maximální účinek léčby se dostaví až za 24 až 48 hodin po podání léku, což je doba nutná k aktivizaci účinné látky a vytvoření kovalentní vazby s protonovou pumpou. Podobně po vysazení léku je nutné počítat se stejně dlouhým přetrváváním antisekrečního účinku po dobu, která je nutná k syntéze nové protonové pumpy v parietální buňce.
U nemocných s refluxní chorobou jícnu bez slizničních změn podáváme obvykle 1krát až 2krát denně omeprazol v celkové dávce 40 mg denně, u pacientů kteří mají změny na sliznici, je nutné podávat dávku vyšší, kolem 60 - 80 mg denně. U některých pacientů, zvláště s peptickou stenózou jícnu, je třeba aplikovat dávky ještě vyšší. Je nutné připomenout, že léčba musí být dlouhodobá a že po vysazení léku se obtíže velmi rychle vracejí a dochází k recidivě ezofagitidy. I když podle farmakokinetických vlastností léku by účinek léčiva měl přetrvávat 24 hodin, je u některých nemocných prokazatelné, že zvláště v nočních hodinách se zvyšuje sekrece kyseliny solné a klesá pH v žaludku. Důsledkem je pak zpomalení hojení ezofagitidy. Proto u těchto pacientů je někdy vhodné kombinovat dvě denní dávky omeprazolu s noční aplikací blokátoru H2. Jde však o výjimečné případy, kde podání kombinace terapie inhibitoru protonové pumpy a blokátoru H2 je indikováno až při selhání standardní léčby. Nežádoucí účinky terapie inhibitory protonové pumpy jsou prakticky zanedbatelné, v současné době jsou zkušenosti s pacienty léčenými více než 10 let bez jakýchkoliv vedlejších projevů.
Prokinetika mají v terapii RCHJ vysloveně adjuvantní charakter. V současné době používáme inhibitory dopaminových receptorů metoclopramid a domperidon. První z nich prochází hematoencefalickou bariérou a může mít významné centrální nežádoucí účinky, především u starších nemocných. Jde o indukci nebo zhoršení extrapyramidové symptomatologie a nervozitu. V tomto ohledu je možné využít domperidon, který neproniká hematoencefalickou bariérou. Účinný se ukázal být cisaprid, který zesiloval uvolňování acetylcholinu v postganglionárních nervových zakončeních. Nekontrolované užívání vysokých dávek cisapridu, zvláště v kombinaci s jinými léky, které ovlivňovaly jeho metabolismus, způsobil v USA řadu úmrtí na podkladě závažných srdečních arytmií. Proto byl v zámoří stažen z trhu a v evropských zemích i u nás byla omezena jeho preskripce. V současné době je nejužívanějším prokinetikem v této indikaci itoprid. Jeho účinnost a bezpečnost byla příznivě hodnocena v multicentrické nekontrolované klinické studii provedené v posledních letech v České republice. V budoucnosti se pravděpodobně využije tegaserod maleát - agonista 5-HT4 receptorů. Účinnost prokinetik v léčbě RCHJ je srovnatelná s účinností blokátorů H2 a je nižší než u inhibitorů protonové pumpy.

GASTROPATIE INDUKOVANÉ NESTEROIDNÍMI ANTIREVMATIKY

Podle Singha až 80 % nemocných s indukovaným vředem nemá žádný bolestivý ani dyspeptický syndrom. První klinickou manifestací vředu způsobeného nesteroidními antirevmatiky (non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAID) může být až dramatická příhoda, jako je masivní krvácení do trávicí trubice nebo perforace či penetrace peptické léze. U některých nemocných se objevuje dyspepsie nebo bolest v epigastriu, které nemají žádný organický podklad na sliznici žaludku nebo duodena. Mechanismus toxického působení NSAID na sliznici žaludku a duodena je multifaktoriální, ale vedoucí příčinou je inhibice tvorby slizničních prostaglandinů. Ty jsou produkovány dvěma izoenzymy cyklooxygenázy (COX). V posledních letech bylo potvrzeno, že COX-1 je konstitutivní enzym a produkty této metabolické cesty jsou odpovědné za udržení integrity a obranyschopnosti sliznice gastroduodena před toxickým působením kyselé žaludeční šťávy a pepsinu. Naproti tomu COX-2 je indukovatelná izoforma enzymu, jejíž aktivita je regulována zánětlivými cytokiny. Produkty této metabolické cesty se částečně účastní na udržení fyziologických vlastností žaludeční sliznice, avšak jejich hlavní uplatnění je při vzniku bolesti a amplifikaci zánětu. Neselektivní NSAID blokují oba izoenzymy cyklooxygenázy. Přerušení tvorby prostaglandinů (E1, 2, F2a) a prostacyklinu vede k vychýlení rovnováhy ve sliznici gastroduodena a k převaze agresivních nox. Výsledkem je vznik peptického vředu. Většina vředů indukovaných NSAID probíhá asymptomaticky, proto není včas zahájena vhodná terapie a vředy jsou pak obvykle mnohočetné a objemné. U některých z nich dochází k arozi velké cévy na spodině vředu a vzniká masivní krvácení, které ohrožuje nemocné bezprostředně na životě.

Výskyt

Jaká je četnost vředů indukovaných NSAID a jejich komplikací, není v našich zemích přesně známo. Navíc je zřejmé, že toxický účinek NSAID na trávicí ústrojí je v povědomí naší lékařské veřejnosti spíše podhodnocen. Provedené epidemiologické studie v západní Evropě a v USA potvrdily, že léčba komplikací dlouhodobé terapie neselektivními NSAID je spojena s obrovskými finančními náklady. Ve Velké Británii je v důsledku komplikací terapie NSAID během jednoho roku 12 000 pacientů hospitalizováno, z toho více než polovina pro krvácení do trávicí trubice. Bohužel asi 10 % z nich v důsledku závažných komplikací zemře.
Velké množství vředů indukovaných NSAID probíhá asymptomaticky, bez bolestí i bez dyspeptického syndromu. V těchto případech nepřítomnost klinické symptomatologie nevede k přerušení podávání NSAID, a následná komplikace, obvykle masivní krvácení nebo vzácněji perforace vředu do volné dutiny břišní, je prvním a také jediným projevem NSAID gastropatie. Jak dokazují i naše zkušenosti, jsou tyto komplikace zatíženy vysokým rizikem letálního průběhu. Proto je nutné u všech nemocných, u nichž je léčba NSAID nově zahajována, podrobně zhodnotit anamnézu a zvolit nejméně toxické přípravky, které je vhodné podávat v co nejnižší ještě účinné dávce a pouze po nezbytně nutnou dobu. Bylo zjištěno, že gastrotoxicita se u jednotlivých NSAID významně liší. Mezi nejméně toxické patří ibuprofen a diclofenac, naopak největší gastrotoxicita je spojena s podáváním azaproprazonu, tolmetinu, ketoprofenu a piroxicamu.
V poslední době byly určeny rizikové skupiny nemocných, u kterých je léčba neselektivními klasickými NSAID zatížena častými komplikacemi. Mezi nejrizikovější patří nemocní s anamnézou peptického vředu bez krvácení, perforace, penetrace či stenózy trávicí trubice, nebo s těmito komplikacemi,. Přítomnost pozitivní anamnézy zvyšuje riziko komplikací při nově zavedené terapii NSAID dvoj- až trojnásobně. Dalšími rizikovými faktory jsou vyšší věk, užívání několika NSAID současně, souběžná terapie kortikoidy nebo antikoagulancii, přítomnost významného kardiovaskulárního onemocnění. Vyššímu riziku komplikací jsou vystaveni i nemocní s revmatoidní artritidou. Přídatným faktorem je pravidelná konzumace alkoholu. Dnes je zřejmé, že riziko krvácení se významně zvyšuje u nemocných léčených současně kyselinou acetylsalicylovou.
U nemocných s vysokým rizikem komplikací při nutnosti podávat NSAID přicházejí v současné době v úvahu dvě možnosti. První představují nutná preventivní opatření, která spočívají v současné a intenzivní antisekreční terapii inhibitory protonové pumpy v dávce 20 mg u omeprazolu a 40 mg u pantoprazolu, a to po celou dobu léčby neselektivními NSAID.
U nemocných, kteří budou užívat dlouhodobě kyselinu acetylsalicylovou a mají pozitivitu helikobakterové infekce, je vhodné provést eradikaci infekce před zahájením léčby. Nutno zdůraznit, že preventivní podávání blokátorů H2 je u nemocných s riziky gastrointestinálních komplikací, u kterých se zahajuje terapie standardními NSAID, nevhodné. Velké prospektivní studie prokázaly, že blokátory H2 sice snižují četnost dyspeptických obtíží a event. bolestivého syndromu, avšak výskyt NSAID gastropatie ani komplikace z ní vyplývající významně neovlivňují. Byla prokázána jejich účinnost v prevenci pouze duodenálního vředu. Z výše uvedeného je zřejmé, proč v současné době dáváme jednoznačně přednost preventivnímu podávání inhibitorů protonové pumpy.
Velkou nadějí pro nemocné v riziku NSAID indukované gastrotoxicity je podávání selektivních inhibitorů COX-2 - koxibů. Kontrolované klinické studie VIGOR a CLASS, testující oba hlavní představitele nové generace NSAID - koxibů (rofecoxib a celecoxib) - prokázaly, že při vysoké protizánětlivé aktivitě obou léků je výskyt gastrotoxicity a komplikací vředů srovnatelný s placebem. Určitou nevýhodou je ovšem poměrně vysoká cena koxibů.
Naše retrospektivní studie ukázala, že NSAID mají významné místo v indukci masivního nevariceálního krvácení do trávicí trubice, patrně mnohem větší, než je v povědomí naší lékařské veřejnosti. U 60 % nemocných s masivním krvácením do horní části trávicí trubice v anamnéze předcházelo užívání nesteroidních antirevmatik nebo kyseliny acetylsalicylové. I při využití všech dostupných metod je mortalita na krvácní z vředu velmi vysoká a v našem souboru byla téměř 12 %. Důvodem vysoké mortality nemocných s krvácením je dekompenzace chronických chorob.

Doc. MUDr. Milan Lukáš, CSc., MUDr. Petra Chalupná, MUDr. Martin Bortlík
Gastroenterologické centrum IV. interní kliniky VFN a 1. LF UK, Praha

28.06.2003