Současná protinádorová léčba (např. chemoterapie a radioterapie) se vyznačuje relativně značnou toxicitou, jež vede i poškození zdravých buněk a projevuje se nežádoucími účinky (např. nespavost, nechutenství, nauzea, zhoršení imunity), které významně snižují kvalitu života nemocných. Moderní farmaceutický výzkum přinesl v posledních letech celou řadu nových protinádorových léčiv. Jak konstatují autoři nedávno publikované metaanalýzy klinických studií nových antikancerogenních látek, při jejich registraci je kladen důraz především na účinnost, méně se však přihlíží k jejich toxicitě.1 Metaanalýza ukázala, že nově registrovaná léčiva jsou sice často účinnější než dosavadní terapie, ale také významně toxičtější. Proto je třeba hledat možnosti zlepšení kvality života onkologických pacientů; tuto roli mohou plnit vhodně zvolená komplementární léčiva, která snižují toxicitu léčby (např. ochranou zdravých tkání antioxidačním působením, podporou imunity apod.). Uvedeme několik příkladů látek, které mohou vhodně doplnit protinádorovou léčbu a zlepšit tak kvalitu života pacientů.
Vysokodávkovaný vitamin C
Vitamin C (kyselina askorbová) je pro člověka esenciální látka se značným fyziologickým významem. Působí jako nezbytný kofaktor četných enzymatických systémů (např. při syntéze kolagenu a katecholaminů) a je jedním z nejvýznamnějších antioxidantů, chránících zdravé tkáně před oxidativním stresem. Oxidativní stres oslabuje imunitu (včetně protinádorové) a podílí se na kancerogenezi.2 Na rozdíl od profylaktického podávání vitaminu C je k účinné léčbě stavů spojených s oxidativním stresem (mezi tyto stavy patří nádorová onemocnění i samotná protinádorová léčba) nezbytné až 10-15násobné navýšení plasmatické hladiny askorbátu oproti fyziologické koncentraci na farmakologicky působící hladiny v řádu milimolů.3 Vzhledem k omezenému vstřebávání vitaminu C při perorálním podávání je k dosažení takových hladin třeba intravenózní (infuzní) podání vysokých dávek (v řádu gramů).4 Použití infuzního vysokodávkovaného vitaminu C (IVC) jako komplementárního léčiva u onkologických pacientů je založeno na ověřeném předpokladu, že tito pacienti trpí často deficitem vitaminu C, který dosahuje preskorbutické až skorbutické úrovně.5 Díky nedostatku vitaminu C je onkologický pacient vystavenoxidativnímu stresu, který podporuje maligní transformaci buněk a tím negativně ovlivňuje základní onkologickou léčbu. Vzhledem k tomuto deficitu je podávání vysokých dávek vitaminu C (IVC) vhodným doplňkem protinádorové léčby.6 Askorbát podporuje protinádorové imunologické mechanismy např. tím, že zvyšuje MHC class I expresi na nádorových buňkách, tím i rozpoznatelnost těchto buněk T lymfocyty, a následné cytotoxické působení na tyto maligní buňky.7 Významné je in vitro a in vivo zjištěné selektivně cytotoxické působení farmakologických dávek vitaminu C na některé linie nádorových buněk.8 Mechanismů, které se podílejí na tomto účinku, je řada, např. působením reakcí, v nichž vzniká peroxid vodíku,9 dále aktivací cesty vedoucí k autofagii a dalšími mechanismy.10-15 Prospěšné účinky IVC u onkologických pacientů shrnuje prohlášení amerického Národního onkologického institutu (National Cancer Institute, NCI): vysoké intravenózní dávky vitaminu C snižují nežádoucí účinky protinádorové léčby a proto zvyšují kvalitu života onkologického pacienta, působí cytotoxicky na některé linie nádorových buněk a tyto vysoké dávky jsou pacienty dobře tolerovány. Jak uvádí review studií použití IVC v onkologii,16 přidání IVC ke standardní chemoterapii může zlepšit kvalitu života onkologických pacientů, podporovat udržování fyzické funkce, a zmírňovat symptomy spojené s nežádoucími účinky chemoterapie a/nebo progresí onemocnění. IVC významně zlepšuje toleranci chemoterapie, a tím může přispět i ke zvýraznění protinádorového účinku chemoterapie a zvýšit naději, že pacienti absolvují více cyklů, budou mít lepší compliance k léčbě. Pacientům tak IVC může zajistit větší benefit z protinádorové léčby.
Glutathion
Glutathion je hlavním nitrobuněčným antioxidantem lidského organismu a má proto významnou roli pro ochranu zdravých tkání před oxidačním stresem.Aktivní formu glutahionu představuje jeho redukovaná forma, označovaná jako GSH. Tato forma má schopnost působit jako antioxidant – reaguje s peroxidem vodíku za vzniku oxidované formy (označované jako GSSG). Aktivní, redukovaná forma glutathionu (GSH) pak vzniká z oxidované (GSSG) zpětnou redukcí, působením enzymu glutathion reduktázy. Glutathion přispívá i k regenraci askorbátu a tím i dalšímu zajištění ochrany buňky proti oxidativnímu stresu. Podmínkou je dostatečný přívod vitaminu C do organismu. Kromě toho má GSH schopnost detoxikovat organismus od cizorodých látek (včetně kancerogenů), pomáhá udržet enzymy v aktivní formě, zasahuje ještě do řady dalších buněčných procesů. Významnou oblastí uplatnění glutathionu jsou onkologická onemocnění. Bylo prokázáno, že glutathion chrání DNA před poškozením a přispívá k ochraně před maligní transformací. U onkologicky nemocných může glutathion přispět k ochraně zdravých buněk před negativním vlivem chemoterapie. Tento efekt byl ověřen u pacientů léčených cisplatinou; parenterálně podávaný glutathion, jak ukázaly studie (např. u pacientek s karcinomem ovaria a pacientů s karcinomem žaludku), zlepšuje kvalitu života a snižuje nefrotoxicitu a neurotoxicitu léčby cisplatinou. V některých studiích se projevil při přidání glutathionu i trend k vyšší účinnosti základní protinádorové léčby.17-19
Fosfáty
Fosfáty hrají zásadní roli v řadě důležitých fyziologických procesů, například v tvorbě energetických zásob v buňkách, v transportu kyslíku do tkání, v regulaci metabolismu glukózy. Snížená hladina fosfátu se často vyskytuje u chronicky nemocných. Dlouhodobá hypofosfatémie má závažné důsledky, např. může způsobovat encefalopatii, sníženou kontraktilitu myokardu a dýchacích svalů, dysfagii, ileus a zvyšuje riziko mortality. Podávání anorganických fosfátů může přinášet rizika, např. vznik precipitátů. Proto je v klinické praxi výhodnější používat organické fosfáty, např. fruktóza-1,6-bisfosfát (FBP). Zvyšováním permeability buněčné membrány FBP umožňuje přesun fosforu z plasmy do buněk a export vodíkových iontů z buněk. Odliv vodíkových iontů vyvolává intracelulární alkalizaci, která aktivuje enzymy fosfofruktokinázu (důležitý enzym glykolýzy) a pyruvátkinázu (enzym, spouštějící Krebsův cyklus, v němž se vytvářejí v buňce zásoby energie). Podávání FBP zlepšuje využití glukózy, tvorbu energetických zásob a dodávku kyslíku do tkání,20 zlepšuje dechovou a srdeční funkci. 21-22 Podporou uvedených procesů přispívá k ochraně fyziologické funkce buněk a orgánů, což má svůj význam i u onkologických pacientů.
Glukany
Glukany patří mezi imunostimulancia přírodního původu. Osvědčenými glukany jsou beta-(1,3/1,6)-D-glukany, mezi které patří i imunoglukan, vysoce purifikovaná přírodní látka, komplex biologicky aktivních polysacharidů, získávaný patentovaným způsobem izolace z hlívy ústřičné (Pleurotus ostreatus). Působí prostřednictvím různých receptorů na povrchu imunitních buněk jejich aktivaci. Imunoglukan aktivuje například NK-buňky, fagocyty, zvyšuje migraci neutrofilů. Aktivované makrofágy jsou kromě fagocytózy a cytotoxické aktivity schopny secernovat více než stovku aktivních substancí. Aktivaci nespecifické imunitní odpovědi tak následuje i ovlivnění specifické složky imunity, včetně imunity protinádorové. Jak ukazují některé studie, glukany jsou onkologickými pacienty dobře snášeny, zlepšují kvalitu života.23-25
Další možnosti
Zajímavou možností posílení antikancerogenního působení a podpory protinádorové léčby jsou probiotika. Kromě toho, že svým prospěšným působením na činnost střev mohou zlepšovat střevní funkci nemocných a tím zlepšovat kvalitu života, existují studie, které dokládají antikancerogenní roli probiotik. Tyto účinky jsou připisovány např. inhibici mutagenní aktivity, snižování hladin některých klíčových enzymů produkce kancerogenů. Důležitá je role probiotik v posilování protinádorové imunity a v antioxidační ochraně buněk; tím jsou buňky ochraňovány před poškozením kancerogeny. Tato chrana před oxidativním stresem je zprostředkována aktivací antioxidativních enzymů.26 Například probiotické kmeny Lactobacillus rhamnosus a Lactobacillus paracasei (kombinace označovaná jako Synbiotec) splňují všechny podmínky kvalitních probiotik; jsou lidského původu, mají vysokou odolnost vůči kyselému žaludečnímu prostředí je u nich prokázána schopnost silné adheze k buňkám střevní sliznice, což je podmínkou eubiotické, digestivní a imunostimulační účinnosti.27 Antimutagení účinky Lactobacillus rhamnosus (IMC 501) byly prokázány ve studii, v které působení tohoto probiotika vedlo ke snížení genotoxicity 4-nitrochinolin-1-oxidu a k jeho konverzi na méně toxické složky.28
Další příklad podpory protinádorové léčby může představovat i nepříliš známá látka - extrakt z embryí ryby dania pruhovaného (Brachydanio rerio) ve fázi raného stádia vývoje. V této fázi jsou v embryu přítomny proteinové diferenciační faktory kmenových buněk (DFKB). Vlivem DFKB dochází k expresi p53-tumor supresorového genu. Protein p53 má v buňce funkci senzoru poškození DNA včetně suprese hrozící nádorové transformace. Při poškození DNA dochází k navození signalizační kaskády, jejímž výsledkem je aktivace proteinu p53, která má za následek zastavení buněčného cyklu, což zajistí buňce čas k opravě DNA. Pokud proběhne úspěšná oprava, buňka může pokračovat v buněčném cyklu. Pokud je reparace neúspěšná, potom buňka navodí apoptózu. Protein p53 tedy chrání buňku před patologickou transformací.29 Experimenty s DFKB na různých buněčných liniích nádorových buněk ukázaly významné zpomalení proliferace těchto buněk.30 Přípravek s obsahem DFKB byl testován v randomizované klinické studii, zahrnující 179 pacientů s hepatocelulárním karcinomem.31 Ve skupině, v které byl přidáván uvedený přípravek ke standardní terapii, byly pozorovány významně lepší výsledky než ve skupině standardní terapie, proto studie pokračovala DFKB všem zařazeným pacientům. U téměř 20 % pacientů došlo k regresi tumorů, u 16 % ke stabilizaci onemocnění, celkový stav se zlepšil u 82,6 % pacientů. V roce 2011 publikována další studie, do které byli zařazeni pacienti s hepatocelulárním karcinomem v pokročilém stádiu, kterým byl přidáván ke standardní léčbě přípravek (DFKB); u 13 % došlo ke kompletní odpovědi.32 Studie svědčí pro terapeutický potenciál DFKB.
Závěr
Racionální komplementární farmakoterapie má významné místo jako doplněk standardní onkologické léčby. Může přispět ke zlepšování kvality života pacientů, k lepší toleranci a případně i účinnosti léčby. Komplementární látky lze podle typu účinků různě kombinovat, např. IVC a glutathion se potencují v antioxidačním účinku, glutathion je dále důležitý pro regeneraci askorbátu, IVC navíc podporuje protinádorovou imunitu. Doplněk této kombinace může představovat např. fruktóza-1,6-bisfosfát (podpora tvorby buněčné energie a tím i např. posílení imunity). V protinádorovém působení se doplňuje IVC (řada mechanismů), DFKB (prostřednictvím proteinu p53) a glukan (zlepšování protinádorové imunity). Dalším cílem může být působení antikancerogenní; např. kombinace glutathion (podpora eliminace kancerogenů játry)/probiotikum (snižování produkce kancerogenů, antigenotoxický účinek).
Literatura
1.Niraula S, Seruga B, Ocana A, et al. The price we pay for progress: a meta-analysis of harms of newly approved anticancer drugs. J Clin Oncol 2012;30:3012-9.
2. Klaunig JE, Kamendulis LM. The role of oxidative stress in carcinogenesis. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2004;44:239-267.
3. Härtel C, Strunk T, Bucsky P, et al. Effects of vitamin C on intracytoplasmic cytokine production in human whole blood monocytes and lymphocytes. Cytokine 2004;7:27:101-6.
4. Padayatty SJ, Sun H, Wang Y, et al. Vitamin C Pharmacokinetics: Implications for Oral and Intravenous Use. Ann Intern Med. 2004;140:533-537.
5. Mayland CR, Bennett MI, Allan K. Vitamin C deficiency in cancer patients. Palliat Med 2005;19:17-20.
6. Padayatty SJ, Sun AY, Chen Q, et al.: Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects. PLoS One 2010;5:e11414.
7. Lee WJ. The prospect of vitamin C in cancer therapy. Immune Netw 2009;9:147-152.
8. Mikirova N, Casciari J, Rogers A, et al. Effect of high-dose intravenous vitamin C on inflammation in cancer patients. J Transl Med 2012;10:189.
9. Chen Q, Espey MG, Krishna MC, et al.: Pharmacologic ascorbic acid concentrations selectively kill cancer cells: action as a pro-drug to deliver hydrogen peroxide to tissues. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:13604-9.
10. Chen P, Yu J, Chalmers B. Pharmacological ascorbate induces cytotoxicity in prostate cancer cells through ATP depletion and induction of autophagy. Anticancer Drugs 2012;23:437-44.
11. Du J, Martin SM, Levine M, et al.: Mechanisms of ascorbate-induced cytotoxicity in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2010;6:509-20.
12. Du J, Cullen JJ, Buettner GR. Ascorbic acid: chemistry, biology and the treatment of cancer. Biochim Biophys Acta 2012;1826:443-57.
13. Deubzer B, Mayer F, Kuci Z, et al. H2O2-mediated cytotoxicity of pharmacologic ascorbate concentrations to neuroblastoma cells: potential role of lactate and ferritin. Cell Physiol Biochem 2010;25:767-774.
14. Pathi SS, Lei P, Sreevalsan S, et al. Pharmacologic doses of ascorbic acid repress specificity protein (Sp) transcription factors and Sp-regulated genes in colon cancer cells. Nutr Cancer 2011;63:1133-42.
15. Chen P, Yu J, Chalmers B, et al. Pharmacological ascorbate induces cytotoxicity in prostate cancer cells through ATP depletion and induction of autophagy. Anticancer Drugs 2012;23:437-44.
16. Fritz H, Flower G, Weeks L, et al. Intravenous Vitamin C and Cancer: A Systematic Review. Integr Cancer Ther. 2014;13:280-300.
17. Smyth JF, Bowman A, Parren T, et al. Glutathione reduces the toxicity and improves quality of life of women diagnosed with ovarian cancer treated with cisplatin: results of a double-blind, randomised trial. Ann Oncol 1997;8:569-573.
18. Colombo N, Bini S, Miceli D, et al. Weekly cisplatin +/- glutathione in relapsed ovarian carcinoma. Int J Gynecol Cancer 1995;5:81-86.
19. Cascinu S, Cordella L, Del Ferro E, et al. Neuroprotective effect of reduced glutathione on cisplatin-based chemotherapy in advanced gastric cancer: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Oncol 1995;13:26-32.
20. Giordano C. Metabolic aspects of fructose diphosphate in total parenteral nutrition. IRCS Med Sci 1983;11:173–174.
21. Marchesani F, et al.Effect of intravenous fructose-1,6-diposhate administration in malnourished chronic obstructive pulmonary disease patients with chronic respiratory failure. Respiration 2000;67:177.
22. Markov AK, et al. Hemodynamic effects of fructose-1,6-diphosphate in patients with normal and impaired left ventricular function. Am Heart J 1997;133:541-9.
23. Novak M, Vetvicka V. Beta-glucans, history, and the present: immunomodulatory aspects and mechanisms of action. J Immunotoxicol 2008; 1: 47-57.
24. Vannucci L, Krizan J, Sima P, et al. Immunostimulatory properties and antitumor activities of glucans (review). Int J Oncol 2013; 2: 357-64.
25. Weitberg AB. A phase I/II trial of beta-(1,3)/(1,6) D-glucan in the treatment of patients with advanced malignancies receiving chemotherapy. J Exp Clin Cancer Res 2008;27:40.
26. Kumar M, Kumar A, Nagpal R, et al. Cancer-preventing attributes of probiotics: an update. Int J Food Sci Nutr 2010;61:473-96.
27. Verdenelli MC, Ghelfi F, Silvi S, et al. Probiotic properties of Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus paracasei isolated from human faeces. Eur J Nutr 48, 355-363.
28. Verdenelli MC, Ricciutelli M, Gigli F, et al. Investigation of the antigenotoxic properties of the proobiotic Lactobacillus rhamnosus IMC 501 by gas chromatography-mass spectrometry. Ital J Food Sci 2010; 22(4):473-478.
29. Focus on p53 and cancer. Human mutation - Special Issue 2003;21:173-330.
30.Cucina A, Biava PM, D´Anselmi F, et al. Zebrafish embryo proteins induce apoptosis in human colon cancer cells (Caco2). Apoptosis 2006;11:1617-28.
31. Livraghi T, Meloni F, Frosi A, et al.Treatment with stem cell differentiation stage factors of intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: an open randomized clinical trial. Oncol Res 2005;15:399-408.
32. Livraghi T, Ceriani R, Palmisano A, et al. Complete response in 5 out of 38 patients with advanced hepatocellular carcinoma treated with stem cell differentiation stage factors: case reports from a single centre. Curr Pharm Biotechnol 2011;12:254-60.
MUDr. Marta Holíková (1), PharmDr. Lucie Kotlářová, MUDr. Pavel Kostiuk, CSc. (2)
(1) InPharm Clinic, odd. klinické onkologie, (2) Edukafarm, Praha
08.03.2015
